血管性痴呆大鼠学习记忆障碍及发病机制(2)

　　在参与调控神经元凋亡的基因和蛋白质产物中，一类是抗凋亡蛋白，包括Bcl2，Bcl瞲L，Bclω，Al等;另一类是促凋亡蛋白，包括Bax、Bak、Bad等〔4〕。体外研究显示〔5〕：Bcl2保护细胞免于各种损伤。本实验结果显示VD模型组I/R 2 h后Bcl2蛋白平均光密度值开始明显上调，IR 8 h达到高峰，之后开始下降，但IR 72 h仍高于假手术组;而Bax蛋白在I/R早期在海马CA1区的表达明显增强，且随着再灌注时间的延长，其表达不断增加。Bcl2蛋白家族中促凋亡和抑凋亡两类蛋白的比例即Bcl2/Bax的比率决定细胞在受到凋亡信号刺激后是否发生凋亡〔6〕，本次研究显示Bcl2/Bax的比率随I/R时间的延长逐渐降低，而大鼠海马神经细胞的凋亡率则逐渐增加，这也从另一方面证实了Bcl2蛋白的抗凋亡作用。

　　VD主要表现为学习记忆能力的降低，而海马是学习记忆的重要结构，I/R损伤后海马区的神经细胞凋亡势必对学习记忆功能产生重要的影响。本研究利用Morris水迷宫技术对VD模型大鼠的空间学习记忆能力进行测试，发现I/R 720 h组较正常组和假手术组的逃避潜伏期明显延长，表明VD可造成大鼠学习记忆功能障碍，其机制可能是I/R损伤引起海马神经细胞凋亡，从而导致海马学习记忆功能障碍。

　　H2S是继一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)之后被发现的另一种具有神经调节作用的新型气体信号分子〔7〕，H2S不仅在神经系统发挥重要的生理作用，而且还可作为一种内源性的抗氧化剂，在氧化应激时能够清除羟自由基等活性氧簇〔8，9〕，具有抗氧化、恢复认知功能、调节脑血流量等作用，也提示H2S可能也参与老年痴呆动物或病人神经元的保护〔10〕。本研究结果显示随着大脑I/R时间的延长，各组大鼠血清H2S含量均减少，而海马CA1区凋亡神经细胞数逐渐增加;随着血清H2S含量的降低，海马神经细胞凋亡率逐渐升高，两者间呈现明显的负相关关系，提示内源性H2S对脑I/R损伤中的神经细胞具有保护作用，可以减少细胞凋亡的发生。关于H2S发挥保护作用的机制尚不十分清楚，有研究表明，对于体外培养的心肌细胞，H2S可通过直接清除H2O2和O2而减少脂质过氧化产物MDA的生成〔11〕;对于神经细胞，H2S可抑制过氧亚硝酸盐介导的细胞毒性作用，抑制细胞内蛋白质分子的氧化和硝基化〔8〕，或者通过促进还原型谷胱甘肽的产生而对抗氧化应激损伤〔9〕，H2S被证实可激活ATP敏感的K通道(KATP)〔12〕，从而起到细胞保护作用。综上所述，I/R损伤可引起内源性H2S含量降低，从而导致海马神经细胞凋亡率升高;I/R损伤后大鼠学习记忆功能障碍是海马神经细胞凋亡的必然结果。因此，提供外源性H2S或H2S供体以降低海马神经细胞凋亡率可能是治疗VD的新方法。

【参考文献】 内容来自www.nseac.com
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　　6 刘亚君，崔 鹤，谢东萍，等. Bcl2和Bax在缺血预处理保护海马神经元缺血再灌注损伤中的作用〔J〕. 山东大学学报(医学版)，2006;44(3)：230.

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　　9 Kimura Y, Kimura H. Hydrogen sulfide protects neurons from oxidative stress〔J〕. FASEBJ, 2004;18(10):11657.

　　10 Legator MS, Singleton CR, Morris DL,et al.Health effects from chronic low瞝evel exposure to hydrogen sulfide〔J〕. Arch Environ Health, 2001;56(2):12331.

　　11 Geng B, Chang L, Pan C,et al. Endogenous hydrogen sulfide regulation of myocardial injury induced by isoproterenol〔J〕. Biochem Biophys Res Commun, 2004;318(3):75673.

　　12 Zhao W, Zhang J, Lu Y,et al.The vasorelaxant effect of H2S as a novel endogenous gaseous KATP channel opener〔J〕. EMBO, 2001;20(21)：600816.