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充血性心力衰竭药物治疗的新策略(2)

2013-04-30 18:25

　　1.3.3与其他心血药物的相互作用：β受体阻滞剂与ACE抑制剂合用有相加的疗效;与利尿剂无不利的相互作用;与地高辛合用可增加使用地高辛的安全性，减少恶性室性心律失常的发生。

　　表2β受体阻滞剂治疗心衰剂量递增方案β受体阻滞剂〖略〗

　　1.4醛固酮受体拮抗剂[5]CHF时R- A- A(肾素- 血管紧张素- 醛固酮)系统被激活，AngⅡ合成增加，通过AT1受体介导刺激肾上腺皮质分泌大量醛固醇，心衰患者血醛固酮浓度可比正常高20余倍。体内醛固酮增加，不仅促使钠水潴留，血钾降低，而且可促进心肌纤维化和大血管重钩，抑制心肌细胞摄取去甲肾上腺素，使血中去甲肾上腺素浓度升高，从而诱发冠状动脉痉挛和室性心律失常，增加猝死的危险。ACE抑制剂对醛固酮的抑制作用是暂时和不完全的。临床观察到CHF患者经ACE抑制剂治疗一段时间后，血醛固酮浓度重新升高，称为醛固酮逃逸现象，此时只有加用醛固酮受体拮抗剂才能对抗醛固酮的有害作用。RALES试验显示，重度心衰患者在服用ACE抑制剂、袢利尿剂和地高辛的基础上加用螺内酯可明显降低心衰病死率和住院率。EPHESUS试验显示，急性心肌梗死后左室功能不全患者在服用ACE抑制剂和β受体阻滞剂的基础上加用新型醛固醇受体拮抗剂依普利酮(Eplerenone)可明显降低所有原因病死率和心血管病死率(主要由于猝死率降低)。

　　1.4.1应用指征和病例选择：AHA/ACC建议重度心衰患者经ACE抑制剂、利尿剂和β受体阻滞剂治疗后，病情仍不缓解者可加用小剂量螺内酯。服用螺内酯前应测定血钾和血肌酐，血钾>5.5　mmol/L、血肌酐>200　μmol/L者不应使用。

　　1.4.2使用方法和注意事项：螺内酯应从小剂量(20～25　mg/d)开始，每周测定1次血钾，如8周后血钾无变化，可增量至40～50　mg/d;如血钾>5.5　mmol/L，应减量至12.5　mg/d(或25　mgqod)。

　　1.4.3与其他心血管药物的相互作用：与失钾利尿剂合用，可保持血钾在正常水平;与ACE抑制剂、β受体阻滞剂合用，有相加的疗效，可进一步降低心衰病死率和病残率;地高辛可刺激醛固酮分泌，当其与螺内酯合用，可增加使用地高辛的安全性而不影响其疗效。

　　2尚需临床试验进一步验证其疗效和安全性的新策略

　　2.1高渗盐水合并大剂量呋塞米[6]高渗盐水和呋塞米都是老药，但高渗盐水合并大剂量呋塞米治疗难治性心衰却是一个新理念，一个向传统观念挑战的新策略。Licata等认为难治性心衰的心功能很难改善，高渗盐水可恢复动脉有效血容量，改善肾灌注，促使Na+通过近曲小管输送至亨利袢升支厚段(呋噻米作用部位)，配合大剂量呋噻米静滴可起到明显的排钠利尿作用;不仅如此，动脉有效血容量恢复后可抑制神经内分泌系统活性，降低血AngⅡ和醛固酮水平，从而改善预后。此外，高渗盐水还可能改善心功能，增加心肌收缩力。Paterno(2000)、Licata(2003)先后报道167例难治性心衰使用高渗盐水合并大剂量呋噻米治疗，均取得满意疗效，心功能明显升级，症状明显缓解，治疗组利尿作用及尿钠含量比对照组明显增加，血钠比对照组明显增高，治疗组再住院病例明显减少(P<0.05)，死亡病例也明显减少(P<0.001)。笔者对数例难治性心衰采用上述治疗方案，也取得满意疗效，患者均能耐受，无明显副作用。

　　2.1.1应用指征和病例选择：治疗对象为难治性心衰，心功能Ⅳ级经ACE抑制剂、地高辛、大剂量呋塞米(250～500　mg/d)及(或)利尿剂联合治疗(呋塞米+双氢克尿塞+螺内酯)，病情不见好转者，年龄及病因不限，血肌酐<2　mg/dl(176.8　μmol/L)、尿素氮≤60　mg/dl(21.42　mmol/L)。

　　2.1.2应用时注意事项：入院前测定体重、血压、心率及血生化(钠、钾、氯、肌酐、尿素氮、尿酸、血糖)，拍摄胸片及进行超声心动图及心电图检查。治疗过程及出院前重复胸片、心电图及超声心动图检查。禁服NSAIDs。治疗方案为高渗盐水(1.4%～4.6%)150　ml+呋噻米500～1000　mg静滴30　min，每日2次。高渗盐水的浓度根据测得的血钠值而定。血钠<125　mEq/L输入4.6%盐水;血钠126～135　mEq/L输入3.5%盐水;血钠>135mEq/L输入1.4%～2.4%盐水。疗程一般6～12 d。每日补钾20～40　mEq，盐摄入量7　g左右(120　mmol)，液体摄入量<1000　ml/d，原有标准治疗方案不变。每日测体重(早餐前)，24 h尿量，血压，血、尿钠、钾含量等。根据患者的体重、尿量、血压及瘀血的症状和体征调整呋塞米的剂量。待患者病情稳定、心功能升至Ⅱ级，停止静注高渗盐水，呋塞米改为口服(250～500　mg/d)，口服氯化钾或其他钾盐，盐摄入量和液体摄入量保持不变。每1～2周随访1次。

　　2.1.3与其他心血管药物的相互作用：大剂量呋塞米可引起血钾过低，应注意补钾，否则可引起洋地黄中毒。卡托普利可减少呋塞米从肾小管排泄，降低其利尿作用。

　　2.2精氨酸加压素(AVP)受体拮抗剂[7，8]AVP或称抗利尿激素(ADH)是一种非肽类激素，由脑垂体后叶所分泌，主要作用为维持血浆渗透压，通过肾脏排泄游离水进行调控。现知AVP有三种受体：V1a受体主要位于血管平滑肌，当AVP活性增加时可引起血管收缩，在心肌则可引起心肌肥厚;V1b受体位于脑垂体前叶，当AVP活性增加时可引起ACTH分泌，从而增加醛固酮的释放;V2受体位于远曲小管，当AVP活性增加时促使游离水重吸收。慢性CHF患者由于动脉压降低和动脉有效血容量减少，AVP分泌明显增加，导致容量负荷过重和血钠降低，减弱利尿剂的利尿作用，对心衰的血流动力学和心肌重塑产生不利的影响，并可加强去甲肾上腺素和AngⅡ的作用。当前用于临床的口服AVP受体拮抗剂有V2受体拮抗剂Tolvaptan和V1a/V2受体拮抗剂Conivaptan。根据Lee等的使用经验，心衰患者服用Tolvaptan后可增加游离水排泄和血浆渗透压，升高低钠血症患者的血钠水平，并能减轻体重和瘀血症状;心衰患者服用Conivaptan后PCWP和右房压力降低，心率和血压无明显改变。至于AVP受体拮抗剂的长期疗效、安全性，与其他利尿剂合用的疗效有待进一步的临床试验。

　　2.3内皮素受体拮抗剂[9]内皮素(ET)- 1为缩血管肽类，由血管平滑肌细胞合成，其主要作用为维持肺循环血管阻力。CHF患者血ET- 1水平增高，为形成周围血管阻力增高的重要因素之一，且可促使心室功能减退和液体潴留。CHF患者血ET- 1水平与心衰症状和血流动力学恶化程度呈正相关，为预后不良的重要指标之一。因此，ET- 1受体也成为心衰治疗的靶点。当前用于临床的ET- 1受体拮抗剂有波生坦(Bosentan)和达洛生坦(Darusentan)。动物实验和临床试验显示两者的疗效大体相似，波生坦和达洛生坦都能改善心衰动物的血流动力学变化，防止左室扩张和肥厚，增加钠排泄，甚至可改善生存率。波生坦临床试验结果不够理想。较大剂量临床试验(REACH- Ⅰ)虽能改善心衰患者症状和血流动力学变化，但因转氨酶明显升高而提前结束。小剂量波生坦临床试验(ENABLE)未能显示其疗效优于安慰剂。达洛生坦迄今还缺乏较大样本的随机临床试验证实其疗效和安全性。