浅析细胞竞争行为研究进展(2)
2017-09-10 01:12
导读:目前,细胞竞争的基因调节网络已经部分形成。在果蝇中,decapentaplegic ( Dpp)作为调节或决定细胞竞争的生长因子和存活因子,是骨形态发生蛋白(BMP )的同
目前,细胞竞争的基因调节网络已经部分形成。在果蝇中,decapentaplegic ( Dpp)作为调节或决定细胞竞争的生长因子和存活因子,是骨形态发生蛋白(BMP )的同源类似物,属于转化因子日超家族。Dpp不仅控制着细胞竟争行为,同时也是最主要的组织和器官发育空间模式和大小的决定者。Dpp作为配体首先与11型丝氨酸/苏氨酸受体激酶Punt结合,随后I型受体Tkv再结合到该复合体中,Tkv发生磷酸化,活化的Tkv激活受体调节的Smad蛋白:Mothers against dpp( Mad),磷酸化后的Mad与辅助Smad蛋白结合,形成信号中介体,从细胞质直接移位到细胞核中,与相应的组织特异性的靶基因中的效应元件结合,并与其他一些DNA结合蛋白相互作用,从而调节靶基因的表达强度和丰度。
其中与细胞竞争行为直接相关联的靶基因之一为Brinker( Brk ),它作为外来Dpp信号的内部执行者。当细胞摄取Dpp信号水平高时,Brk的表达就被抑制;而当Dpp信号水平不足时,Brk的表达水平就上升,进而激活c-jun氨基端蛋白激酶JNK , JNK激活c-Jun和其它靶基因,最终导致细胞凋亡。·细胞摄取的Dpp信号的水平受Dpp合成分泌速率、细胞外基质对自由配基的鳌合度、细胞数目的变化及配基在胞吞转运过程中的命运(降解或再循环)等因素影响。
目前在大多数类型的细胞中,解释细胞凋亡的分子机制有两种:一种为外部途径,又称为受体途径,主要是由肿瘤坏死因子超家族受体介导;另一种为内部途径,又称为线粒体途径,主要由线粒体膜通透性发生改变,致使细胞色素C释放进人细胞质所致。两条途径最终都激活凋亡执行者半胧天冬蛋白酶3/6/7,进行细胞降解过程。对于细胞竟争失败者发生细胞凋亡的具体分子机制仍不清楚,但越来越多的实验结果倾向于内部途径。
(转载自http://zw.NSEAC.com科教作文网)
4超级竞争与肿瘤干细胞
细胞竟争可以选择最佳质量的细胞,并可使组织的适合度达到最大化。最近在研究细胞竟争的过程中意外地发现了dMyc可以诱导细胞成为“超级竟争者”,并以其周围正常细胞凋亡的方式进行扩张、取代其位置,而细胞总数不会发生变化。可能是由于dMyc水平的升高,增强了细胞的翻译能力,使细胞更有能力主动摄取胞外生长和存活因子,从而获得竞争优势。
该现象很类似于早期癌的演变。在上皮细胞群中,一个原癌基因myc的复制、易位、过表达等事件均可使最初的转化细胞成功确立其生长优势,在一个局部的营养腔隙中,对生长和存活因子的竞争优势可以帮助前癌细胞群体扩大,而此时组织形态未见任何改变。超级竞争者遗传背景中发生的第二次突变(原癌基因或抑癌基因突变)很可能就启始了肿瘤的形成。
对超级竞争现象的研究,使人们对其在肿瘤干细胞中的作用产生了浓厚兴趣。目前,肿瘤干细胞在肿瘤起源中的肯定作用越来越受到重视。如果癌基因如myc诱导的细胞竟争可以在干细胞小生境中发生,那么,细胞竞争对高质量干细胞群体水平的维持将起到关键作用,最终会影响特异组织的修复和再生。
干细胞常位于特殊的小生境中,始终维持未分化的状态。但小生境中平均只能容纳2一3个干细胞,而且干细胞平均每天以不对称的方式分裂一次,因此,子代中必须有一个细胞离开小生境,进人分化程序。最近发现干细胞维持未分化的状态也受其周围体细胞分泌的Dpp因子的调节。r,m ;在果蝇卵巢胚系小生境中,发现也存在着类似果蝇翅发育中存在的细胞竞争行为,其模式为:Dpp控制小生境的大小,d-Myc刺激细胞之间对Dpp信号的竞争。一”小生境中d-Myc的表达创造了一个细胞竞争的环境,从而使干细胞之间达到最大的适合度,三但同时,该模式也告诫我们:干细胞中突变的积累,可以使其转化成为超级竟争者,从而促进了肿瘤干细胞的产生。多细胞生物中是否存在促进细胞竟争以维持细胞适合度和抑制超级竟争以防止肿瘤形成的机制,目前仍处于未知阶段。
(科教论文网 Lw.nsEAc.com编辑整理)
细胞竟争作为群体水平的细胞选择机制,对组织器官的质量控制和适合度的维持均起到了重要的作用。如果说,果蝇中调节细胞竟争行为的基因在哺乳动物中是一个保守的功能基因,那么对细胞竟争的研究,为今后对器官功能退化、衰老及肿瘤的治疗和干细胞替代疗法的改进提供了全新的实践模型。