细胞凋亡学说在帕金森病发病机制的理论探索(2)
2013-04-30 18:25
导读：如何 ，线粒体功能障碍都可导致ATP水平的降低，诱发自由基生成，最终使神经元凋亡。 4 PD神经元凋亡的基因调控〔13〕 ①bcl2家族，Ziv等用PC12细胞系研究
如何，线粒体功能障碍都可导致ATP水平的降低，诱发自由基生成，最终使神经元凋亡。
4 PD神经元凋亡的基因调控〔13〕
①bcl2家族，Ziv等用PC12细胞系研究发现bcl2能明显抑制DA氧化产物的生成,并且能阻止细胞内GSH水平下降。Hassouna等发现小鼠经腹膜注射MPTP后，其脑内黑质区bax mRNA合成增加，注药后3 d和6 d分别达到正常的2倍和3倍，在黑质区呈现相应bax免疫反应性的大、中型神经元都发生了坏死。说明MPTP可诱发bax表达,促进凋亡的发生。②p53，p53激活可介导DA诱导细胞凋亡。③c瞛un、c瞗os转录因子c瞛un、c瞗os被认为在神经细胞凋亡诱导中发挥着重要作用。但在多种PCD过程中确实存在c瞗os的过度表达，但到底是c瞗os引起PCD还是PCD同时伴有c瞗os的增多，到目前为止还没有确证。④caspase中脑黑质DA能神经元的缺失是PD的主要病理特点。检测PD患者死亡后脑组织时发现，中脑多巴胺能神经元的丢失与Caspase3阳性神经元呈正相关。在MPTP诱导的小鼠PD模型中，Caspase3的激活在第1、2天即达高峰，但是到第7天时DA能神经元的丢失才会很明显,说明Caspase的激活是DA能神经元凋亡过程的早期信号。Caspase3是PD患者和PD动物模型黑质DA能神经元凋亡的易感因子和效应器〔14〕。
综上所述，PCD作为PD的发病机制学说之一，在一定程度上被研究者证实，但人们对于PD病人脑内的DA能神经元是否发生凋亡依然存在争论，这主要有三方面的原因：①PD的病程较长，同一时间内发生退变的神经元数量很少，而典型的PCD形态也只能保持几天，所以在任何一个时间点去观察都很难找到凋亡的形态学证据;②尸检的标本多来自于晚期PD病人，此时病变的DA能神经元大都已经缺失，难以检测;③判定凋亡的标准过于单一，多数的研究仅采用形态学标准，而单一的形态学方法无法准确区分凋亡与坏死。最常用来检测DA能神经元凋亡的方法为TUNEL法，目前认为单纯使用TUNEL法检测病人脑组织所取得的结果可信度很低，例如氧化应激导致细胞坏死的同时也有DNA的断裂，TUNEL检测为假阳性;处于有丝分裂期的胶质细胞可以被d睻TP标记，导致假阳性结果;死后的脑组织如果不能被及时固定会增加非特异性标记，呈假阳性结果，如果固定时间过长引起蛋白质交联则呈假阴性结果;Ca2+和 Mg2+等二价阳离子可以提高d睻TP与DNA 3′末端的亲合力，微小的浓度变化对结果有较大的影响;核酸内切酶的种类较多，作用于DNA产生各种不同的形状的残端，而末端脱氧核酸转移酶与不同的DNA残端结合能力差别较大，使结果变得不稳定。
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