试析慢性乙型肝炎的抗病毒治疗(2)
2013-06-02 01:01
导读：与口服药物1a相比，聚乙二醇干扰素注射治疗1a出现HBeAg血清学转化的可能性更大。然而，口服药物通常使用1a以上，到第2年末可达到与聚乙二醇干扰素治疗
与口服药物1 a相比，聚乙二醇干扰素注射治疗1 a出现HBeAg血清学转化的可能性更大。然而，口服药物通常使用1 a以上，到第2年末可达到与聚乙二醇干扰素治疗类似的HBeAg血清转化率(约30%)，5 a时HBeAg血清转化率约50%。早期研究提示，干扰素治疗1 a时HBeAg血清转化率高于口服药物。然而，聚乙二醇干扰素和某些更新的、更有效的口服药物相比，HBeAg消失率是类似的。另外，接受拉米夫定治疗的西方患者在出现HBeAg血清转化和停止治疗后，可出现HBsAg血清转化(3 a为20%)，这类似于干扰素治疗的结果。干扰素或口服药物治疗产生HBeAg血清学转化的患者中，共价闭合环状DNA的减少类似。
有抗HBV效果但尚未被食品药品管理局证实的另两种口服药物是恩曲他滨和克拉夫定。恩曲他滨的结构、效果和耐药性类似于拉米夫定，并无优势。停止克拉夫定治疗后数月HBV-DNA的持久抑制有别于其他口服药物。然而，初步的临床试验提示，克拉夫定抑制HBV-DNA和引起HBeAg血清学转化的效果低于其他口服药物。
2抗病毒药物的耐药性
聚乙二醇干扰素治疗中未发现耐药。L-核苷(如拉米夫定、替比夫定)与HBV-DNA聚合酶C区的酪氨酸、蛋氨酸和天冬氨酸出现变异和与能降低治疗效果的聚合酶A和B区上游代偿性变异有关。核苷酸类似物(阿德福韦酯、替诺福韦)的耐药性与聚合酶B和D区的变异有关。尽管拉米夫定的耐药性可限制它的临床效果，戊环鸟嘌呤类似物恩替卡韦和替诺福韦的耐药性仍较低。耐药可降低药物效果，促进进展性肝硬化和肝移植后患者的肝功能障碍。另外，口服药物间有交叉耐药，出现一种药物(如拉米夫定)的耐药，便不能选择其他药物(如替比夫定和恩替卡韦)作后续治疗。由于替比夫定治疗1～2 a可导致耐药，故其没有在慢性HBV感染的治疗中被广泛使用。核苷酸对核苷耐药者有效，反之亦然。拉米夫定耐药的HBV感染者经恩替卡韦治疗1 a时，耐药率为7%，2 a时为16%，3 a为35%，4 a为43%。耐药者通常能在初次病毒学反应后，尤其伴随丙氨酸氨基转移酶升高时检出HBV-DNA上升＞1 log10。
中国大学排名 3联合治疗
对尚未治疗的乙型肝炎患者联合应用抗病毒药不增加效果。尽管聚乙二醇干扰素和拉米夫定联合治疗使HBV-DNA下降(1～2)log10，但联合治疗并不引起持续的治疗效果。替比夫定和拉米夫定联合治疗的抗病毒作用并不能胜过单独使用替比夫定的效果。不同耐药机制的药物联合使用可限制耐药的发生。然而，用恩替卡韦或替诺福韦治疗早期，耐药很轻微。实际上，在耐药发生后增加一种药物是非常成功的策略。目前缺乏证实联合治疗的效果胜过单药治疗的资料，除耐药可能促进或加重肝衰竭患者外，现行治疗指南未推荐联合治疗。在治疗期间出现耐药的HBV感染患者中，可增加第2种耐药机制不同的药物。
总之，由于阿德福韦酯降低HBV-DNA比其他药更慢，24周并不能预测48周的结果，建议于48周时监测，而不是24周。恩替卡韦从
遗传学上不易产生耐药性，它可使几乎所有患者迅速降低HBV-DNA水平，因而不建议临时改变其治疗。拉米夫定和替比夫定因高耐药而不作为一线治疗。随着拉米夫定、替比夫定和阿德福韦酯被更高效、更快速抑制和耐药性较低的恩替卡韦和替诺福韦所代替，24周或更晚时改变治疗方法是不可取的，建议在治疗中监控血清HBV-DNA水平和对有不适宜反应的患者修改治疗方案。
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