支气管哮喘与Th1/Th2失衡研究进展(2)

　　GATA3是Th2细胞分化及Th1和Th2平衡的关键调节因子。GATA3作为转录因子，属于GATA转录因子家族。可结合WGATAR (W=A/T; R=A/G) DNA序列，WGATAR序列是进化上高度保守的锌指结构。GATA家族共有六个成员（GATA1~GATA6）。静止期Th细胞表达低水平的GATA3 mRNA，但GATA3在Th2细胞分化过程中，表达迅速上调，而在Th1细胞分化过程中下调［11］。Siegel等［12］首先阐述了GATA3在Th2源性细胞因子表达中的作用，认为GATA3的结合位点可能是IL5的启动子，但除IL5外，其它Th2源性细胞因子的GATA3结合位点尚未得到鉴定。

　　STAT6在Th2细胞分化的初始阶段起作用。STAT对特定的细胞因子有选择作用［13］，在细胞因子的作用下，Jak激酶家族磷酸化STAT，使STAT蛋白发生二聚化和核定位，从而诱导目的基因的转录。IL4和其受体结合可导致JakI和JakJ磷酸化STAT6，最终使IL4调节基因，如IL4R、FcR和MHCⅡ类分子基因转录［13］。IL13也可通过STAT6蛋白磷酸化启动靶基因的转录。

　　2Th1/Th2平衡与哮喘

　　自从Mosmann等［4］首先描述了小鼠T细胞亚群有Th1及Th2之分以来，许多学者聚焦于此来描述过敏。Th1/Th2平衡消长是机体免疫反应调节的基本方式，正常情况下，两者处于一种平衡状态，遗传变异及环境因素的变化可使两者的平衡优势改变，从而导致与Th1或Th2型反应有关的一些变应性疾病的发生发展［9］。许多研究证明，Th1/Th2平衡失调不仅在哮喘的发病，而且在整个炎症过程，乃至气道重建过程中，都起着非常重要的作用。

　　2.1哮喘形成于生命早期 很多研究证实哮喘形成于生命早期，由于在子宫内暴露于某种因素，反应性引起Th1/Th2比例关系趋向于Th2占优势［14］。一项在公立学校的学生中进行的调查显示：儿童中哮喘及喘病的高罹患率源于母亲怀孕期间的吸烟习惯［15］。对挪威奥斯陆出生的2 531名儿童进行的一次长达4年的队列人群调查结果显示：怀孕期间的子宫合并症（如产前出血、宫缩提前、胎盘机能不全及子宫生长受限）加大了儿童期患哮喘及过敏性鼻炎的危险性，而妊娠相关的合并症（如剧吐、妊高征及先兆子癫）却无此作用［16］。

　　2.2气道炎症过程 哮喘是一种下呼吸道的慢性炎症性疾病，它代表着炎症细胞与常驻细胞间错综复杂的相互作用。嗜酸性粒细胞(eosinophilic granulocyte, Eos)、肥大细胞(mast cell, MC)及淋巴细胞是哮喘时气道的主要炎症细胞。由CD4 T淋巴细胞介导的免疫应答在气道炎症进展中起到至关重要的作用。虽然机制复杂，但简而言之，哮喘的表现型实际上取决于CD4 T淋巴细胞的两个亚群――Th1及Th2细胞之间的平衡变化关系。不同类型的外界刺激引发机体不同类型的免疫防御，并且引起Th0细胞向Th1或Th2细胞分化。Th1细胞主要负责吞噬外来物及防御普通细菌感染；而当感染中遇到较大的病原体（如蠕虫）而不能被吞噬时，Th2细胞被激活。

　　人们观察到Th2优势是特应性哮喘形成及进展的关键性机制，但哮喘的表现型并非由Th2细胞数量的单独性升高决定，而是由于Th1/Th2比例关系趋向于Th2占优势。来源于Th1的细胞因子可抵消Th2细胞产生的细胞因子之作用，并可减弱过敏性炎症［14］。有研究发现，患儿发作期Th1/Th2比值升高明显，当哮喘呈恢复期时Th1/Th2比值下降，但高于正常儿童，并且Th2亚群数目越多，Th1亚群数目越少，哮喘的发病程度越重［17］。

　　Th1/Th2细胞之间处于相互抑制状态，正常情况下，Th1/Th2细胞处于恒定状态，哮喘患者Th1细胞功能下降，Th2细胞功能异常增高，导致大量炎症因子生成，包括细胞因子分泌紊乱，如IFNγ生成不足，IL4、IL5分泌增多，IgE、IgG4重链同种型转换，促进MC、Eos生长和分化。最终形成以IgE依赖为特征的速发型变态反应及以嗜酸细胞浸润为主的慢性气道炎症，即迟发型哮喘反应（late asthma reaction, LAR）［18］。