支气管哮喘与Th1/Th2失衡研究进展(3)

　　哮喘动物模型的研究进一步阐明了Th2细胞和哮喘的关系。有研究证实，Th2细胞可以在接触过敏原后激活炎症过程，引起Eos浸润和黏液的高分泌，并导致气道高反应性（airway hyperresponsiveness, AHR）［19］。

　　2.3气道重建 　气道重建（remodeling）又称气道重塑，是一个集合性术语，特指哮喘患者气道壁结构的改变不同于正常气道组织学改变，在哮喘患者气道中除有炎性细胞浸润外主要表现为上皮脱落、气道平滑肌层的增生和肥大及基底的增厚及其玻璃样变［20］。

　　有研究表明，Th1、Th2的失衡是肺部紊乱和肺纤维化的基本原因［21］。气道重塑是气道受到慢性炎症反复刺激的结果［22］，细胞因子、可溶性生长因子等在其中发挥重要作用。转基因大鼠高表达IL4、IL5、IL13和IL9等Th2源性的细胞因子，表现为同样的上皮炎症，主要是Eos浸润、黏液分泌增加、AHR和气道平滑肌细胞增生及胶原的沉积，提示Th2源性的细胞因子既可以引起气道炎症，也可以导致气道重塑的发生［23］。

　　3Th类细胞因子简介

　　Th细胞的两个亚群在形态上难以区分，主要以所分泌的细胞因子不同而分类［6］。Th1细胞能合成IL2、IFNγ，Th2细胞能合成IL4、IL5、IL6、IL10、IL13［4,24］，二者都能合成分泌IL3、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α, TNFα）、粒细胞单核细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor, GMCSF）等，它们通过所分泌的细胞因子相互调节，以维持机体免疫功能的平衡。

　　3.1Th1类细胞因子 IFNγ是一种调节细胞功能的小分子多肽，IFNγ主要由活化的T细胞产生，人和小鼠IFNγ在DNA水平上有65%左右的同源性，在氨基酸水平上的同源性只有40%左右［25］。IFNγ可通过上调MHC抗原、B7免疫共刺激分子、细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecule, ICAM)和凋亡结构（Fas和TNFα）等重要的细胞表面蛋白，并激活MΦ(macrophage)，直接抑制Th2细胞的发展或改变树突状细胞的活化和抗原提呈等机制来抑制Th2反应。

　　3.2Th2类细胞因子

　　3.2.1IL4 IL4可以由T细胞、MC、Eos、嗜碱性粒细胞产生，但主要以Th2细胞为主［6］。人与小鼠IL4在DNA水平上有70%的同源性，在氨基酸水平上，IL4前体蛋白从N端到第91位氨基酸以及从C端到第128位氨基酸，人与小鼠之间有70%的同源性，第91到128位氨基酸之间很少有同源性，这可能与IL4种属特异性有关［25］。

　　IL4在过敏性哮喘发生的各个环节均起重要作用［6］。（1）IL4促进Th0细胞发育、分化为Th2细胞，被认为是Th2转化的必需因子，并抑制Th1细胞的效应功能。（2）IL4又名B细胞生长因子、B细胞分化因子、B细胞刺激因子1。IL4在IgE的合成中至关重要。IL4诱导B细胞分化为浆细胞，进而产生IgE，参与哮喘变应性炎症的发生和发展。（3）IL4参与白细胞的浸润和募集，从而加重气道阻塞及炎症反应。（4）IL4又称肥大细胞生长因子。与干细胞因子（stem cell factor, SCF）共同促进前MC分裂、生长。促进成熟的MC表达FcεRⅠ及IgE依赖的组胺释放和IL13的产生。

　　3.2.2IL13 IL13主要由活化的Th2细胞分泌，活化的单核细胞、CD8 细胞、B细胞等也可分泌。IL13基因位于IL4基因上游12 kb处，两者有25%的同源性，结构上有许多相似之处，并且IL13与IL4有部分共同体，功能上也有类似之处。在IL4处于低水平或缺失的情况下，IL13是诱导IgE合成的主要因子［26］。

　　3.2.3IL5 IL5作用于小鼠B淋巴细胞和Eos，在人类似乎仅作用于Eos。IL5是促进嗜酸性粒细胞分化和成熟的重要因子［27］。

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