晚期糖基化终产物与糖尿病周围神经病变(2)

　　2.1　AGEs的作用　AGEs对神经细胞有直接的毒害作用，因为在高血糖和多元醇通路情况下AGEs产生增多，而AGEs促进蛋白质之间的异常共价交联，影响蛋白质的结构和功能。AGEs通过减少轴突转运和轴索变性而导致特异性神经损伤。Sugimoto K等发现，在光镜下，AGEs集中在神经束膜，神经内膜微血管的上皮细胞和外膜细胞，包括有髓鞘和无髓鞘神经。在亚显微水平，在有髓鞘和无髓鞘神经的上皮细胞，外膜细胞，轴浆和许旺氏细胞中，AGE沉积在细胞浆，表现为局部不规则的聚集。神经束膜的间质胶原和基底膜与这种抗体发生反应。AGE沉积在对照组和糖尿病患者的神经中都可以检测到，但是后者的更加剧烈，同时AGE的过度沉积与有髓鞘神经纤维的密度降低有关［8］。Thornalley PJ发现：在糖尿病患者的腓神经和隐神经，AGEs聚集在神经束膜，上皮细胞，神经内膜微血管的外膜细胞，以及在有髓神经和无髓神经的胞浆，间质胶原，基底膜中不规则的聚集。在受试人的腓肠神经细胞支架和髓磷脂蛋白的提取物中链唑霉素诱导的糖尿病鼠的坐骨神经细胞骨架蛋白中Pentosidine的内含物增加，而通过胰岛移植糖尿病鼠坐骨神经中的AGEs而降低。严格控制糖尿病患者的血糖，可以降低神经中的蛋白质糖基化。蛋白质糖基化可以降低细胞支架的聚集，诱导蛋白质聚集体，提供细胞表面受体的配体、RAGE在周围神经中被表现，这可能是由于细胞内的高浓度的葡萄糖是一个重要的增强糖基化的启动刺激器，导致甲基已二醛，已二醛，3-脱氧葡萄糖醛酮的增强［9］。

　　2.2　AGEs与NO协同作用　在高糖状态下，AGEs生成增多，使得内皮细胞通透性增加，影响内皮细胞环氧化物及NO的生成，或通过与NO进行快速化学反应，使NO灭活。与NO竞争结合其载体分子，使其丧失运载NO的能力，从而减弱NO介导的血管舒张功能，导致局部血流灌注不足，造成神经组织的结构和功能损伤。Cellek S等测量到链唑霉素诱导的糖尿病动物AGEs含量在血清中、阴茎中、幽门括约肌和盆神经节中不同，而且研究了它们在活体外人神经母细胞瘤(SH-SY5Y)中的存在或nNOS表达缺失的作用。发现糖尿病鼠的血清和组织中AGEs逐渐沉积。这一过程不因为延迟胰岛素治疗而受到影响。在SH-SY5Y细胞中，是AGEs浓集增加了活性氧簇ROS和与内源性的NO协同的半胱氨酸3依赖的凋亡。他们得出结论：NO和AGEs的协同作用解释了在糖尿病中不可逆的硝基能神经的变性［10］。

　　2.3　AGEs与氧化应激　蛋白质糖化作用增强，长期的高血糖使各种蛋白质发生糖基化，许多长寿蛋白质如胶原蛋白随着糖化作用延长而不断糖化，形成AGEs的同时不断产生氧自由基(OFR)或ROS。证据如下：产生硫代巴比妥酸反应性物质；产生血红素加氧酶mRNA；激活NF-κB。这3种征象是细胞氧化应激时的共同反应。OFR可发生过氧化，导致血管内皮损伤，减少NO的血管舒张作用，引起微血管病变，故OFR水平升高是糖尿病早期神经血管损害的重要因素。体外试验研究证明AGE结合RAGE后导致氧化应激，并激活转录因子NF-κB，而NF-κB调节许多细胞因子的分泌［11］。有报道证实AGEs与RAGE作用后激活NF-κB，增加白细胞介素-6等炎性因子的释放，引发的炎症反应干扰了血管的正常生理功能，导致脉管炎性神经病变［12］。

　　3　抑制AGEs生成的药物及可能的治疗意义

　　3.1　氨基胍(Aminoguanidine)　发现已经超过百年，近10年来它引起人们的极大兴趣，因为发现了两个新的作用：一是在动物和人体临床试验中显示它能抑制AGEs的形成；二是能够抑制NO合成酶。氨基胍是亲核的小分子肼类化合物，它并不抑制早期Amadori的产生，而是与Amadori反应阻止其进一步重排，从而抑制AGEs的形成。常在等用氨基胍治疗6 mon龄的糖尿病小鼠5个月后，发现相对与同年龄模型对照组坐骨神经传导速度明显加快(P＜0.05)，同时体内AGEs的含量也明显降低。实验结果说明了氨基胍可以改善糖尿病小鼠的糖尿病神经病变［13］。