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乌司他丁与急危重患者重要脏器保护的研究进展

2015-01-29 01:04 毕业

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乌司他丁与急危重患者重要脏器保护的研究进展
屠伟峰 韩琪 解立俊
广州军区广州总医院全军临床麻醉中心
乌司他丁(Ulinastatin, UTI)是1种从人尿中分离纯化的蛋白酶抑制剂,是1种分子量为67000D 的
糖蛋白.由143个氨基酸残基组成,其生物利用度为100%,半衰期40min,5min达峰值.大量研究
显示当人体受到感染,发热,肿瘤,妊娠,休克,手术,给予糖皮质激素等刺激时,人体尿液中UTI
活性升高.进1步研究发现,在人血浆内存在较高浓度的蛋白酶抑制剂,而在机体受到严重损伤时,
其被消耗,浓度明显下降,但随机体的恢复,其浓度又回升.这表明UTI可能具有抵抗外来刺激,减
少外界损伤因子对机体的损伤,维持人体内环境平衡的作用.随后的研究充分证实了这1点,大量药
理药效学研究和临床研究表明:UTI具有抑制多种蛋白,糖和脂类的水解酶的活性,抑制炎症介质的
过度释放,改善微循环和组织灌注等重要的药理作用,从而在机体受到外界损伤时起到保护作用.
1 UTI对重要脏器保护的可能机制
UTI通过以下机制发挥其保护功能:①UTI是1种典型的Kunitz型的蛋白酶抑制剂,具有两个活
性功能区,各自均有很广的抑酶谱,且不完全重叠,能够结合如胰蛋白酶,α-糜蛋白酶等丝氨酸蛋白
酶和粒细胞弹性蛋白酶(PMNE)以及透明质酸酶,巯基酶,纤溶酶,糖水解酶和脂水解酶等多种酶
类,与酶结合后抑制酶的活性,并促进酶的降解[1,2];②UTI属于人体内源性抑炎物质,在稳定溶酶体
膜同时还可以抑制中性粒细胞与内皮细胞的黏附聚集及其活性物质和弹性蛋白酶的释放,抑制了细胞
因子和炎性递质的释放,减少凝血因子的损耗;③保护内皮细胞,减少内皮下胶原暴露的机会,阻断
内源性凝血的启动,减轻组织细胞损伤和功能障碍;④通过维持促凝和抗凝的平衡,减少血液循环中 （转载自http://www.ＮＳＥＡＣ.com中国科教评价网）
血栓的形成,改善微循环;⑤减少组织,细胞的损伤;改善循环,改善组织灌注;⑥具有稳定溶酶体
膜,抑制溶酶体酶的释放,抑制心肌抑制因子(MDF)产生,清除氧自由基的作用[1];⑦UTI不仅能抑制
PMNE的释放,而且能抑制由PMNE诱导的IL-8基因表达和蛋白分泌,从而降低炎性反应对组织的损
伤;⑧UTI可降低血浆TNF-α,IL-6和IL-10的含量,通过上调抗炎因子和下调促炎因子,调整促炎和
抗炎双方力量,促使机体恢复内环境平衡,使机体的炎症和抗炎症反应处于1种低水平的平衡状态.
2 UTI对各重要脏器的保护作用
2.1 对肺的保护作用
2.1.1 UTI用于体外循环后的肺保护
心肺转流(CPB)后肺损伤与CPB引起的非感染性的全身性炎性反应综合征(SIRS),缺血再灌注以及
肺表面活性物质减少有关,其中全身炎症反应是造成肺损伤的重要原因.CPB中血液同人工材料表面
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接触,外科手术创伤,心肌细胞的缺血,再灌注损伤,肠源性内毒素的释放,手术中温度的变化等将
促发TNF-α,IL-6,IL-8等促炎因子和IL-10等抗炎因子的释放,导致SIRS[3].炎性因子共同作用促
使肺泡细胞,肺血管内皮细胞缺氧发生线粒体肿胀和细胞水肿,血流再灌时氧自由基,钙超载和能量
代谢障碍等导致严重的缺血再灌注损伤.研究证明[4,5]UTI通过抑制因CPB引起的中性粒细胞的激活和
炎症因子TNF-α,IL-6,IL-8的释放,促进抗炎因子IL-10的释放,减轻机体的炎性反应,减轻肺泡细胞
和肺血管上皮细胞的损伤,促进肺泡表面活性物质的合成与释放,以及稳定溶酶体膜,清除氧自由基
的作用,从多个方面减轻肺的损伤.
2.1.2 UTI用于肝移植术肺损伤的保护作用
肝移植手术过程中供肝的缺血,无肝期血流动力学的改变,肾淤血,凝血, 纤溶系统的紊乱,胃 中国大学排名
肠道淤血所致的内毒素血症,复流后的再灌注损伤,高钾,低钙和酸中毒,受体对供肝的免疫排斥等
因素均可造成肺的损伤.此过程中大量激活的中性粒细胞,单核 巨噬细胞1方面能释放氧自由基,弹
性蛋白酶,组织蛋白酶G对组织细胞特别是血管内皮细胞,基底膜产生直接损害;另1方面可释放大量
炎性细胞因子,触发过度的炎症反应,通过炎性介质对肺组织细胞造成损伤[6].
UTI:①作为广谱蛋白酶抑制剂,能抑制嗜中性白细胞释放的弹性蛋白酶,组织蛋白酶G,减轻它
们对组织的损伤;②抑制中性粒细胞,单核细胞释放肿瘤坏死因子 α(TNF-α),白细胞介素 10(IL-10),
白细胞介素 6(IL-6)等炎性细胞因子,减轻过度炎性反应对组织,细胞的损伤[6];③稳定溶酶体膜,减少
溶酶体膜破裂,溶酶体酶的释放造成的组织损伤;④清除氧自由基,并抑制中性粒细胞释放氧自由基;
⑤通过抑制弹性蛋白酶和血管内皮细胞黏附分子ICAM-1的表达,从而抑制中性粒细胞在血管的黏附
和逸出血管作用,减轻缺血再灌注损伤时中性粒细胞对血管内皮细胞的损伤,改善微循环.
2.1.3 UTI用于脓毒症肺损伤的保护作用
2.1.3.1 脓毒症肺损伤的相关机制
(1)炎症途径 肺组织中中性粒细胞(PMN)的浸润和扣押是ALI和ARDS发病过程中的早发事件.
研究证实脓毒症期间PMN于肺内大量扣押1方面由于其对肺毛细血管床的机械阻塞作用致微循环障
碍;另1方面,滞留的PMN激活并释放氧自由基,蛋白水解酶,血小板活化因子,促炎细胞因子等炎
症介质,直接损害肺组织细胞,从而介导肺血管内皮细胞和肺泡上皮细胞广泛损伤及通透性增加,肺
水肿及微血栓的形成.大量的研究证实:在发生sepsis时,血管内皮细胞失去了抗凝及促凝的平衡,
趋向促凝状态.内皮素的生成增加,NO的生成减少,致使血管收缩.内皮素可介导PMN与血管内皮

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细胞(VEC)间的粘附过程,其中在PMN-VEC粘附过程中起着关键作用的是细胞间黏附分子-1(ICAM-1)
和血管细胞间黏附分子-1(VCAM-1)[7].因EC的直接损伤或炎性介质作用,使血管通透性增加,1方
面使大量液体渗入组织间隙,加重组织细胞的缺氧;另1方面使炎症细胞过多聚集于局部组织,通过
释放蛋白酶及氧自由基等,直接造成组织细胞的损伤[8].单核细胞激活与组织因子表达在脓毒症肺损
伤也发挥着重要作用,凝血系统激活可以损伤内皮细胞,反之又可加剧凝血异常.同时由于内毒素刺
激免疫系统和血管内皮系统的炎症效应致细胞产生大量的炎性介质,其中主要有促炎细胞因子如
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TNF-α,IL-1β,IL-6和抗炎细胞因子如IL-10等[9-11].这些细胞因子相互作用形成复杂的互动关系,导
致"炎症瀑布效应",最终造成肺微循环障碍和功能损害.
(2)凝血,纤溶途径 脓毒症时多种炎性介质激活了外源性凝血途径,同时纤溶系统受到抑制,
抗凝物质组织因子途径抑制物(TFPI),蛋白C(PC),抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)水平降低,使机体处于1种
促凝状态,加重肺损伤.体内凝血途径包括内源性凝血途径和外源性凝血途径,随着研究的深入认为
外源性凝血途径更为重要.组织因子(tissue factor, TF)是外源性凝血途径的启动因子,单核细胞及内皮
细胞等多种炎性细胞在内毒素(LPS)或炎症介质肿瘤坏死因子(TNF-α),白细胞介素-1β(IL-1β)的诱导
下可表达TF[12].TF与活化的Ⅶ因子(activated factorⅦ, FⅦa)组成TF/FVIIa复合物,在有Ca2+存在的
条件下,激活FX和FIX,并同FVa形成凝血酶原酶复合物激活凝血酶(antithrombin, AT)FII,从而激活
凝血反应,使肺处于高凝环境.纤溶系统1方面可溶解血栓,保证血流通畅,另1方面,纤维蛋白降
解产物的抗凝作用可弥补机体抗凝物质大量消耗所致的抗凝能力下降.脓毒症病程中,细菌及内毒素
最初是合成和释放纤溶激活物质,但过程短暂,随即被产生的纤溶抑制物所取代,主要是血浆纤溶酶
原激活物抑制剂-1(PAI-1).造成纤溶系统被抑制,纤维蛋白在肺泡内沉积,微血栓形成,加重了肺血
管内皮和肺泡上皮的损伤.研究证实LPS,TNF-α和IL-1等促炎物质能增加EC表达PAI-1.脓毒症期
间机体的生理性抗凝机制:抗凝血酶(AT)系统,TF途径抑制(TFPI)系统和蛋白C(PC)系统受到抑制.
①AT活性降低,半衰期缩短,无法发挥其抑制多种丝氨酸蛋白酶,如因子Ⅸa,Ⅹa,Ⅺa,Ⅻa,阻止
Ⅶa同TF结合的作用.TFPI是由内皮细胞合成并分泌的丝氨酸蛋白酶抑制剂.②TFPI可直接抑制因
子Xa,并依赖于Xa抑制TF/FVIIa复合物形成,使凝血受抑.生理状态下循环血中TFPI浓度很低,
肝素可使储存或结合于内皮细胞的TFPI释放入血,其浓度升高10倍.脓毒症时,与内皮细胞结合的
TFPI池被耗竭,血TFPI增加,但升高的TFPI不足以抑制凝血,TF激活的凝血与TFPI间的失衡在脓
毒症发展中10分重要.③PC含量下降且功能受损:内皮细胞损伤后,血栓调节蛋白(TM)失活被清
除入血,致使凝血酶-TM复合物形成减少,降低活化蛋白C形成,不能有效灭活FⅤa和FⅧa从而
抑制凝血酶生成,减少TF表达,抑制PAI-1,凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)等促进纤溶.
此外,内皮细胞损伤,1方面使凝血酶受体上调,导致炎症因子和内皮细胞黏附分子的表达;另
1方面内皮下胶原暴露,释放血小板活化因子(PAF)激活血小板,同时使凝血因子Ⅻ活化启动内源性凝
血途径.内皮细胞还可在炎症因子的诱导下表达凝血调节蛋白,von Willebrand因子(vWF)和生长因子,
以及E-选择素,细胞间黏附分子-1(inter-cellular adhesion molecule-1, ICAM1)和血管细胞黏附分子
-1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)等黏附分子,促进白细胞与内皮细胞黏附,并激活白细胞.
已证实,血小板在凝血酶,花生4烯酸代谢产物,肾上腺素的诱导下活化,并通过膜表面的糖蛋白b Ⅱ （科教范文网http://fw.ΝsΕΑc.com编辑）
a(glycoproteinb aⅢⅡⅢ, GPb a)ⅡⅢ黏附到内皮细胞,血小板,胶原蛋白,纤维蛋白沉淀等表面,形成
聚集,加重肺损伤.
2.1.3.2 UTI对脓毒症肺损伤的保护机制
(1)炎症途径 UTI能降低炎症介质,从而抑制肺组织的炎症反应.研究表明⑴UTI可抑制TNF-α
的释放,减轻全身炎性反应,其实TNF-α最初的合成是以膜包裹的未成熟状态存在,由血清蛋白酶分
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解后形成成熟的TNF-α,TNF-α主要可通过下列途径引起肺损伤:①TNF-α与肺组织TNF受体结合,
溶酶体受损,酶外泄引起肺损伤;②TNF-α刺激粒细胞粘附,呼吸爆发和继发性脱颗粒,释放蛋白酶,
血小板激活因子(PAF)和氧自由基;③刺激单核巨噬细胞产生和释放IL-1,IL-2,IL-6和IL-8等前炎细
胞因子,并可因"级联放大"作用引起组织损伤;④TNF-α直接作用于内皮细胞,使其受损,毛细血
管通透性增加和血栓形成.UTI抑制TNF-α由不成熟向成熟转变的过程,减少由内毒素刺激巨噬细胞
释放的TNF-α,从而阻止了TNF-α对肺组织的损伤;⑵UTI能增强超氧化物歧化酶(SOD)活性,有效
清除氧自由基,同时下调IL-8浓度,阻断IL-8与炎性反应和自由基之间的恶性循环及连锁反应,减轻
肺损伤;⑶UTI可抑制sICAM-1和CD11b的表达,减少白细胞与血管内皮细胞的粘附,减轻肺内炎性
反应,明显减轻肺血管内皮细胞的损伤,改善肺的氧合指数,具有良好的肺保护作用.⑷UTI还是弹
性蛋白酶的抑制物,减少弹性蛋白酶对肺泡上皮弹性蛋白及肺泡毛细血管内皮细胞表面蛋白质的分解,
从而减少肺泡内渗液,减轻肺毛细血管通透性的增加,使得水肿液和活性物质不易渗透至肺间质.此
外,UTI能降低促炎因子IL-1β,IL-6活性,但其具体机制尚需进1步研究.
(2)凝血,纤溶途径 研究发现,UTI通过竞争性的方式以剂量依赖性抑制凝血因子Xa,XⅡ,
Ⅷ因子,阻止了凝血酶原转变成为凝血酶,切断了内,外源性凝血通路,避免了促凝系统的过度激活,
从而使肺组织的高凝状态得以改善;同时可以抑制血浆血管舒缓素的释放,抑制Ⅴ因子释放及活性致
使PT轻度抑制,延长人血浆中APTT和TT 可保护凝血因子Ⅺ的促凝活性.对抗凝血酶Ⅲ无显著影响,
对蛋白C系统的影响目前尚无具体报道.UTI能维护血管正常舒缩功能及维护内皮细胞完整性,使得
内皮细胞表达的ICAM和CD11b明显减少,使中性粒细胞无法与其黏附,活化,因而在抗血栓治疗中
有重要作用.UTI对纤溶酶起适当拮抗作用,进而抑制了纤容系统的激活以及血小板的活化,减少血
小板GPIb和纤维蛋白原的降解,维持血小板形态的完整,保护其黏附,聚集等功能.改善血小板花生
4稀酸代谢,可抑制血小板释放活性物质,维护血小板正常聚集功能,维护血管正常舒缩功能以及维
护内皮细胞完整性.
2.2 对肝脏组织的保护作用
2.2.1 脓毒症对肝脏损害的相关机制
脓毒症期间,巨噬细胞,中性粒细胞,内皮细胞被内毒素激活,大量释放TNF-a,IL-6,IL-8等促
炎因子.
肝脏枯否氏细胞是体内最大的巨噬细胞池,是产生TNF-a的主要部位.同时肝脏内含有大量的
TNF-a受体,因此成为了TNF-a的主要靶器官.TNF-a对肝损害的机制:①TNF-a与其受体结合直接
损伤肝细胞[13];②继续活化中性粒细胞和单核巨噬细胞,并诱导IL-1,IL-6的基因表达,活化炎症介
质,加重炎症反应;③损伤内皮细胞,导致肝血窦微循环障碍;④激活补体系统,以其细胞毒性作用
加重组织损伤;⑤诱导氧自由基的产生,促发中性粒细胞的呼吸爆发.
IL-8对肝损害的机制:IL-8具有介导白细胞与内皮细胞起始粘附及趋化激活中性粒细胞的作用,促
进中性粒细胞溶酶体酶活性和吞噬作用,同时诱使中性粒细胞呼吸爆发释放氧自由基,氧自由基产生超
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过机体抗氧化系统调节的范围可造成肝组织细胞发生脂质过氧化反应,引起脂质,酶,蛋白质等大分子 （科教论文网 lw.nSeAc.com编辑发布）
的氧化损伤.
IL-6对肝损害的机制:是1个重要的促炎因子,在脓毒症期间随病情发展而逐渐升高,同时它还
是组织损伤的敏感指标,可反应肝损伤的程度.具体机制尚不明确.
2.2.2 UTI对脓毒症肝损害的保护机制
UTI通过抑制上述炎症介质的释放,预防炎症因子的级联反应,抑制白细胞过度激活,阻断了细
胞因子,炎症介质和白细胞之间的恶性循环.同时稳定细胞膜及细胞亚膜,稳定溶酶体膜抑制溶酶体
释放,清除自由基,改善微循环衰竭状态,抑制蛋白质分解代谢亢进,以及多种蛋白酶活性等药理作用,
并对缺血再灌注损伤有保护作用.近年来有研究显示,在休克,创伤,体外循环,器官移植等除对IL-6,
IL-1,TNF-a等各种炎症介质的释放有显著的抑制,还对IL-10起上调作用,有助于减轻各种蛋白酶与炎
症介质对主要器官功能的损害.实验证明大大鼠的离体肝脏用白细胞氧合灌注液进行再灌注时,天冬
氨酸氨基转移酶,丙氨酸氨基转移酶和乳酸脱氢酶明显增高.如果在灌注液中加入UTI,则这种增高
变化可被抑制.研究者认为UTI是通过抑制肝脏内白细胞的聚集,活化,减少细胞因子和氧自由基的
释放,保护肝脏血管内皮和基底膜免受损伤,从而抑制肝脏的再灌注损伤.另有研究认为,在需要阻
断肝脏血流进行巨大肝癌切除的手术中使用UTI,能将增加溶酶体膜稳定性,抑制粒细胞产生过氧化
物,防止肝脏的脂质过氧化,从而减轻肝脏的缺血再灌注损伤,促进术后肝功能的恢复.Hamazaki等
在行肝部分切除术的术中和术后4天内使用UTI,术后病人血液中粒细胞弹性蛋白酶和细胞因子浓度
明显低于未用药组,认为肝脏切除术中病人使用UTI可以抑制弹性蛋白酶和细胞因子的释放,起到保
护肝脏和防御组织破坏的作用.
2.3 UTI对肾功能保护
UTI(Ulinastatin,UTI)是在人类尿液中分离纯化的(广谱)蛋白酶抑制剂,能够同时抑制多种水解酶

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的活性.近年已发现,其除了抑制以胰蛋白酶为主的多种酶活性之外,又是膜稳定剂及氧自由基清除
剂,能够抑制炎症介质的过度释放,改善微循环和组织灌注[14],同时能抑制多形核粒细胞(PMN)活
化,阻止炎症反应的发展[15],具有很好的抗休克和保护重要脏器功能的作用.UTI降解产物对酶活性
仍有明显抑制作用,且抑制效率更高.近来1系列的临床和实验研究表明UTI对各种原因所致的肾损
害可明显保护作用.
2.3.1 UTI用于围术期的肾功能保护
手术创伤对机体产生的侵袭性损害是通过激活多种相关炎症介质造成细胞因子的瀑布样级联反
应,同时被过度激活的白细胞释放大量氧自由基及溶酶体,产生全身炎症反应,直接或间接损害肾功
能,引起围术期血尿素氮和血肌酐水平升高.UTI有稳定溶酶体膜,抑制多种酶活及清除氧自由基等
作用,同时通过抑制单核细胞外信号调节蛋白激酶-早期生长反应因子21 ( Egr21) 通路的激活对TNF-α
有抑制作用[16,17],从而抑制TNF-α诱导产生的IL-1,IL-6,IL-8以及继发性炎症介质的释放,对围术
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期有显著的肾功能保护作用.
2.3.1.1 UTI用于体外循环术后的肾功能保护
有研究证实术前肾功能不全,术后高血压,超长体外循环时间,高龄等都是体外循环(CPB)直
视下心脏手术后发生ARF的独立危险因素,ARF是导致体外循环直视下心脏手术术后死亡率升高的重
要原因之1.
(1)CPB下心内直视手术与肾功能 CPB心内直视手术后发生ARF的原因和机制不是很清楚,
可能是由于长时间CPB低灌注引起肾皮质外层肾单位发生缺血缺氧性损害;中性粒细胞的激活和炎症
因子的释放,从而肾小管和肾小球受损,引起肾小管的回漏增加,肾小球滤过率下降所致;肾小管细
胞肿胀,管型或细胞碎片的阻塞;肾缺血时,氧自由基增加,流入肾小管内皮的钙离子增加,促使细 （科教论文网 lw.NsEac.com编辑整理）
胞的ATP降低,进1步加重了对肾脏的损害; CPB过程中可以发生不同程度的溶血,其形成的

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