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抗癌新药奥沙利铂治疗晚期大肠癌

2015-06-23 01:00 关键词： 奥沙利铂；顺铂；大肠癌；Ⅱ期临床试验
　　摘要　目的：阐述奥沙利铂的药理学和临床研究概况。方法：综述了1993～1997年的有关奥沙利铂的研究进展。结果：奥沙利铂抗瘤谱与顺铂不同，与顺铂无交叉耐药性，单药或与氟脲嘧啶/甲酰四氢叶酸钙联合治疗晚期大肠癌有较好疗效，而毒副反应较顺铂轻。结论：奥沙利铂是一个有前途的药物，有必要开展进一步临床研究。 　　ABSTRACT　OBJECTIVE：To brief the pharmacological and clinical studies of oxaliplatin.METHODS:The advances in the study of oxaliplatin were reviewed.RESULTS:Oxaliplatin has an anticancer spectrum different from cisplatin and has no cross-resistance with cisplatin.A better result has been obtained in treatment of advanced colorectal cancer with oxaliplatin alone or in combination with 5-fluorouracil and folinic acid with mild ADRs in comparison with cisplatin.CONCLUSION:Oxaliplatin is a promising anticancer drug in chemotherapy but further studies seem to be needed. 　　KEY WORDS　Oxaliplatin;Cisplatin;Colorectal cancer;PhaseⅡ clinical trial 　　自顺铂(DDP)问世以来，各国研究者多年来试图制备DDP新的衍生物以减轻其严重肾毒性。1981年卡铂(CBP)进入临床，但其骨髓抑制作用限制了它的广泛应用。用1，2-二氨环己烷(dach)基团代替DDP的氨基，用其他带有阴离子残基的基团来取代氯原子，制备出一组dach的衍生物，从中分离出其左旋反式化合物，即奥沙利铂(oxaliplatin,L-OHP)。 　　L-OHP是第三代铂类化合物，化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，国际通用名为草酸铂。结构式见图1，分子式为C8H14N2O4Pt，分子质量397.33。它为白色晶体粉末，微溶于水，难溶于甲醇，不溶于乙醇及丙酮。注射剂包装规格分别为50，100 mg/瓶。日本学者通过美国国立癌症研究所细胞株筛选，发现L-OHP对小鼠白血病L1210有效，法国的Roger bellon公司与Rhone-Poulence公司共同完成了L-OHP的前期研究和Ⅰ期临床试验，现由瑞士德彪药物公司和法国赛诺菲公司继续开发。 　　1　临床前研究 　　L-OHP的药理学特性与其他铂类药物相同，均以DNA为靶作用的部位，铂原子与DNA链形成交联，从而阻断其复制和转录。然而L-OHP与DDP的DNA结合动力学特点有明显差别。DDP的DNA结合动力学特点呈双向相，即快相结合需15 min，慢相结合需4～8 h，而L-OHP则在15 min内完成全部DNA结合。L-OHP与DDP在抑制RNA合成方面的作用相同。 　　L-OHP在体外试验中对多种人、鼠肿瘤细胞系具有抗肿瘤活性，对人结肠癌、卵巢癌及黑色素瘤细胞系有抑制增生作用，对氟脲嘧啶(5-Fu)耐药的HT29与CaCo2结肠癌细胞系有效。L-OHP与DDP之间无交叉耐药，对DDP已耐药的A2780卵巢癌细胞系、HT29结肠癌细胞系等均有效。在结肠癌细胞株HT29和CaCo2体外实验中，L-OHP与5-Fu联合应用有协同作用，而DDP与5-Fu无此作用。在铂克分子剂量相同的情况下，L-OHP对小鼠模型的效果至少与DDP相同，此外对DDP耐药的肿瘤细胞有效，如L1210、LCD等〔1〕。用小鼠模型进行联合用药研究发现，L-OHP与环磷酰胺、5-Fu、丝裂霉素、DDP和CBP有协同作用。美国国立癌症研究所抗癌药物筛选中心对DDP和L-OHP活性的研究发现，二者抗瘤谱不同，相互间无交叉耐药性，L-OHP可用于对DDP抗拒者或与DDP联合使用〔2，3〕。 　　在小鼠和兔身上进行了药代动力学研究。小鼠静注L-OHP后，血浆总铂的清除可分为快速分布期(t1/2＝2.3 min)与缓慢期(t1/2＝49 min)。注射24 h后，组织内总铂量分布以脾、肾、结肠为最高，脑组织中含量极少。兔静注单剂量L-OHP或DDP后，前者在给药60 min后便可测到游离铂和超滤铂，而后者则要在90min后测出。L-OHP的肾廓清率、总廓清率、血浆蛋白结合率均大于DDP。 　　毒理学研究在犬实验中发现轻度的血液和消化道毒性，最大剂量下有轻度肾功能障碍，致死剂量下出现房颤(其他动物中未见心脏毒性)，以上毒性均显著低于DDP〔4〕。 　　2　临床研究 　　2.1　Ⅰ期临床试验　L-OHP的药代动力学与DDP相似，可用二室模型描述，分布相迅速，排除相很慢，半衰期为24 h。给药3周后仍可测出残余铂，终末排出相很长。在人体2 h内静注130 mg/m2时，总铂血浆峰值为5.1 μg/ml。静注结束时，50%的L-OHP已与红细胞结合，50%仍滞留在血浆内。血浆内L-OHP有75%与血浆蛋白结合。本品主要经尿排泄，给药后48 h内45%经尿排出，d 11经尿排出57%。粪排泄率很低，11 d后仅达5%〔5〕。 　　1984年在法国和日本进行Ⅰ期临床试验，对多种给药方法进行评价，共125例患者参加。研究发现L-OHP血液学毒性发生率不高，且多为轻中度。与其他铂类化合物相同，L-OHP＞45 mg/m2时，大部分患者出现恶心呕吐，腹泻不常见。L-OHP剂量限制性毒性为剂量相关性、蓄积性、可逆的外周神经障碍，主要为感觉迟钝和/或肢端麻木，发生于咽部及口角的较少见，寒冷可诱发或加重症状，少数患者还可出现功能障碍。未见有肾毒性。全组无毒性死亡病例。Ⅰ期临床研究中同时初步观察了L-OHP的抗肿瘤活性，其中1例结肠癌患者获部分缓解(PR)。Ⅱ期临床的推荐剂量为130～135 mg/m2，短时静滴，每3周重复。 　　2.2　Ⅱ、Ⅲ期临床试验　自1957年以来，5-Fu一直是对晚期大肠癌最有效的药物，为此研制出多种5-Fu的衍生物及增强剂，变换给药方式，选择不同的联合方案，这样虽对晚期大肠癌的疗效有一定提高，但仍有相当的距离。临床前研究表明，L-OHP对DDP耐药的结肠癌细胞株有效，小鼠模型中L-OHP与5-Fu有协同作用，在Ⅰ期试用中1例结肠癌患者获PR，为此L-OHP的Ⅱ期临床重点观察L-OHP对晚期大肠癌的疗效。共139例组织学证实的晚期大肠癌入组，均为5-Fu治疗后进展者，采用L-OHP130 mg/m2，2 h静滴，有效率达10%〔6〕。提示L-OHP与5-Fu无交叉耐药性。 　　在Ⅱ期临床多中心联合用药研究中，L-OHP与5-Fu、甲酰四氢叶酸钙(FA)联合用药共治疗437例患者，其中大部分是化疗后进展者。结果表明，L-OHP与5-Fu、FA联用有增效作用，缓解率31%～53%，其中3.5%～5.8%达完全缓解(CR)。其中86例患者化疗后行转移灶手术切除，52例有可能治愈。De gramont等〔7〕采用L-OHP 100 mg/m2，d 1静点，5-Fu1.5～2 g/m2，24 h输注，加FA 500 mg/m2，每2周连用2 d，治疗46例5-Fu+FA治疗后转移病灶进展或辅助治疗后6月内复发者，结果获得1例CR和20例PR，有效率达46%。值得注意的是在其中22例预先经5-Fu+FA治后进展者中，10例获PR(45%)。中位无进展生存期7月，中位生存期17月。显示出L-OHP对晚期大肠癌的治疗作用及与5-Fu/FA的协同作用。Garufi等〔8〕采用L-OHP+5-Fu/FA二线治疗已对5-Fu/FA耐药的晚期大肠癌12例，三线治疗13例，可评价者24例，其中7例获PR(29.2%)，缓解期8.5月，中位生存12月。L-OHP的加入，可能使近1/3患者逆转了对5-Fu/FA的耐药，L-OHP与5-Fu间有协同作用和/或调节作用。Levi等〔9〕从1993年7月～1994年5月在欧洲8个肿瘤中心治疗初治转移性大肠癌98例，每周期用L-OHP100 mg/m2和FA 1 200 mg/m2，5-Fu剂量每周期增至2800～3 400 mg，并按照时间调整给药方案，64例(65.3%)有效，其中CR4例。12例(12%)术后发现肿块消失，86%已存活1年以上。Giacchetti等〔10〕用上述3种药物按时间调整给药治疗253例不能切除的转移性大肠癌，其中115例预先接受过化疗，63例(其中20例为二线化疗，36例获PR，7例获CR，有效率68%)化疗后行手术治疗，完全切除43例(68%)，部分切除4例(6%)，未能切除16例(25%)。术后7例未发现肿瘤，20例切缘无肿瘤，预计中位生存超过37个月。这一高手术率(63/253，25%)和切除率(43/253，16%)进一步证实该方案对转移性大肠癌有效，中位生存期的延长则显示出有效化疗后完全切除的价值。 　　Bertheault C等〔11〕于1994年治疗50例晚期大肠癌，其中37例既往用过5-Fu+FA，13例初治。结果2例获CR，21例PR，缓解率达46.0%。 　　3　不良反应 　　3.1　神经系统毒性　可逆的外周感觉神经病变为剂量限制性毒性，主要表现为感觉异常和/或肢端麻木，在单药或联合用药中发生率为82%，50%为暂时性，19%为持续性，12%引起功能障碍。毒性反应症状通常与用药剂量相关。用药量达135 mg/m2时发生率为54%，150～175mg/m2为80%，200 mg/m2时为100%。随着疗程增加，症状也会加重。与神经毒性有关的其他症状，如咽喉部感觉异常或痉挛也有发生，但能自行消退。寒冷可诱发或加重神经毒性〔12〕。

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　　3.2　消化系统毒性　尽管常规已应用镇吐药预防治疗，恶心呕吐仍较常见〔13〕，发生率为64.9%，Ⅲ和Ⅳ度毒性为10.7%；腹泻发生率30.4%，Ⅲ和Ⅳ度为4.0%。粘膜炎为6%。 　　3.3　血液系统毒性　单药使用引起的骨髓毒性少见。血红蛋白下降为22.4%，Ⅲ和Ⅳ度为1.8%；白细胞减少发生率为11.0%，Ⅲ和Ⅳ度为0.4%；中性粒细胞下降为9.4%，Ⅲ和Ⅳ度为0.8%；血小板减少为11.1%，Ⅲ和Ⅳ度为1.9%。 　　3.4　耳毒性　具有微弱的潜在耳毒性，远较DDP为轻〔14〕。 　　3.5　其他　皮肤毒性发生率1.6%，发热3.6%，注射过程中不适昏厥为1%，轻微肝功异常26%，未见肾功异常。 　　4　讨论 　　40年来，对晚期大肠癌5-Fu是最有效的药物，5-Fu+FA提高了有效率，但对生存期的改善似不理想；此外，对5-Fu为基础方案抗拒者，尤其缺少有效药物。第三代铂类化合物L-OHP与DDP抗瘤谱不同，相互间无交叉耐药性，对晚期大肠癌，尤其是对5-Fu耐药者，L-OHP单药或与5-Fu联合使用均显示出令人鼓舞的疗效。此外，本品对卵巢癌有较好疗效，对非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤也有效，无明显肾毒性，耳毒性极微，血液学毒性较轻，因此，值得在临床上进一步扩大研究。 参考文献 　　1　Raymond E,Djelloul C,Buquet-Fagot F,et al.Oxaliplatin(LOHP)and cisplatin(CDDP)in combination with 5Fu，specific thymidase synthase(TS)inhibitors(AG337,ZD1694),and topoisomeraseⅠ(Topo-1)inhibitors(SN38,CPT-11)，in human colonic,ovarian and breast cancers.Proc Annu Meet Am Assoc Cancer Res,1996,37∶A1981 　　2　Rixe O,Ortuzar W,Alvarez M,et al.Oxaliplatin,tetraplatin,cisplatin,and carboplatin:spectrum of activity in drug-resistant cell lines and in the cell lines of the national cancer institute's anticancer drug screen panel.Biochem pharmacol,1996，52(12)∶1855 　　3　Ortuzar W,Paull K,Rixe O,et al.Comparison of the activity of cisplatin(cp)and oxaliplatin(OXALI)alone or in combination in parental and drug resistant sublines.Proc Annu Meet Am Assoc Cancer Res,1994，35∶A1974 　　4　Legallicier B,Leclere C,Monteil C,et al.The cellular toxicity of two antitumoural agents derived from Platinum,cisplatinum versus oxaliplatinum on cultures of tubular proximal cells.Drugs Exp Clin Res,1996,22(2)∶41 　　5　Misset JL,Brienza S,Taamma A,et al.Pharmacokinetics,urinary and fecal excretion of oxaliplatin in cancer patients(PTS).Proc Annu Meet Am Assoc Cancer res,1996，37∶A1252 　　6　Machover D,Diaz-Rubio E,de Gramont A,et al.Two consecutive phase Ⅱ studies of oxaliplatin(L-OHP)for treatment of patients with advanced colorectal carcinoma who were resistant to previous treatment with fluoropyrimidines.Ann oncol,1996,7(1)∶95 　　7　De Gramont A,Vignoud J,Tournigand C,et al.Oxaliplatin with high-dose leucovorin and 5-fluorouracil 48-hour continuous infusion in pretreated metastatic colorectal cancer.Eur J Cancer,1997,33(2)∶214 　　8　Garufi C,Brienza S,Bensmaine MA,et al.Addition of oxaliplatin(L-OHP)to chronomodulated (CM) 5-fluorouracil(5-Fu)and folinic acid (FA) for reversal of acquired chemoresistance in patients with advanced colorectal cancer(ACC).Proc annu Meet Am Soc Clin Oncol,1995,14∶A446 　　9　Levi F,Dogliotti L,Perpoint B,et al.Ambulatory intensified 4-day (D)every2 weeks chronotherapy with oxaliplatin(L-OHP),5-fluorouracil (5-Fu) and folinic acid (FA) in patients (PTS) with metastatic colorectal cancer (MCC).Proc Annu meet Am Soc Clin Oncol,1995,14∶A568 　　10　Giacchetti S,Adam R,Alafaci E,et al.Surgery of liver and Pulmonary metastases after chronomodulated chemotherapy (CMCT) in metastatic colorectal carcinoma (MCC).Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol，1994，13∶A652 　　11　Bertheault C,Vitkovic F,Jami A,et al.Dose intensification (DI) of circadian-rhythm modulated 5-fluorouracil (5-Fu) combined with oxaliplatin(L-OHP) and folinic acid (FA) against metastatic colorectal cancer.A feasibility study.Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol,1994,13∶A653 　　12　Brienza S,Vignoud J,Itzhaki M,et al.Oxaliplatin (L-OHP):global safety in682 patients (PTS).Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol,1995,14∶A513 　　13　Diaz-Rubio E,Marty M,Extra JM,et al.Multicenter phase Ⅱ study with oxaliplatin (L-OHP) in 5-Fu refractory patients with advanced colorectal cancer(ACC).Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol,1995,14∶A514 　　14　Degardin M,Nguyen K,Carlier D,et al.Comparative audiometric evaluation in patients (PTS) with advanced squamous cell carcinoma of head and neck (SCCHN) treated with oxaliplatin (L-OHP)or cisplatin (CDDP).Proc Annu Meet Am Soc Clin oncol,1994,13∶A945 （科教范文网 fw.nseac.com编辑发布）