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头孢菌素类品种研发与生产现状探讨论

2013-05-17 01:13
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【关键词】  头孢菌素类抗生素;,,母核;,,结构修饰;,,研发思路

  摘要:  本文阐明了头孢菌素类抗生素其母核来源为7ACA,7ADCA,GCLE;并对其C2,C3,C7结构修饰方法进行了综述。针对我国走仿创结合的产品研发思路提出了建议。

  关键词:  头孢菌素类抗生素;  母核;  结构修饰;  研发思路

  Study on the development and current production status of the cephalosporins

    1  世界范围内已开发头孢菌素类品种分析

  1.1  头孢菌素类已开发品种所指范围

  R1:H、Na或与COOH形成酯的相关的化合物;

  R2:H、OCH3、CH2R5;

  R3:为改变本类化合物所引入的侧链;

  R4:H、OCH3;

  A:巯基杂环、氮杂环、含稠环及其他

  图1    头孢菌素类的基本结构(略)

  基本构效关系:R1:注射用改造为口服用药。头孢呋辛头孢呋辛酯,头孢替安头孢替安酯。R2:扩大抗菌谱,增强抗菌活性,改变药物通透性,影响药动学性质,克服其不稳定性。R3:扩大抗菌谱,增强抗菌活性,对酶稳定。R4:增强对酶的稳定性。

  1.2  应用已开发品种的分类自1964年,美国E.Lilly开发成功头孢噻吩以来,四十年间,世界范围内已上市品种多达50余种,他们分属于第一代~第四代。第一代  头孢噻吩(注射)、头孢噻啶(注射)、头孢来星(口服)、头孢氨苄(口服)、头孢唑林(注射)、头孢拉定(口服、注射)、头孢匹林(注射)、头孢乙腈(注射)、头孢羟氨苄(口服)、头孢替唑(注射)、pivcefalexin ausocef(口服)、头孢西酮(注射)、头孢沙定(口服)、头孢硫脒(注射);口服6种,注射9种。第二代  头孢孟多(注射)、头孢呋辛(注射)、头孢呋辛酯(口服)、头孢西丁(注射)、头孢克洛(口服)、头孢曲嗪(口服)、头孢美唑(注射)、头孢替安(注射)、头孢替安酯(口服)、头孢磺啶(注射)、头孢替坦(注射)、头孢雷特(注射)、头孢尼西(注射)、头孢普罗(口服);口服5种,注射9种。第三代  头孢噻肟(注射)、头孢哌酮(注射)、头孢曲松(注射)、头孢甲肟(注射)、头孢唑肟(注射)、头孢他定(注射)、头孢匹胺(注射)、头孢拉宗(注射)、头孢咪唑(注射)、头孢克肟(口服)、头孢米诺(注射)、头孢特仑酯(口服)、头孢泊肟酯(口服)、头孢地嗪(注射)、头孢地尼(口服)、头孢唑南(注射)、头孢他美酯(口服)、头孢卡品酯(口服)、头孢妥仑酯(口服)、头孢布烯(口服);口服8种,注射12种。第四代  头孢吡肟(注射)、头孢匹罗(注射)、头孢噻利(注射)、头孢唑南(注射)、头孢克定(注射);全为注射。此外,非典型头孢菌素类品种有氟氧头孢、拉氧头孢、氨曲南和卡芦莫南,均属第三代注射品种。

  1.3  国外开发品种给我们的启示通过上述品种介绍,可以得到以下认识:(1)第一代头孢菌素类以7ACA、7ADCA为母核,C7位改造多以α氨基苯乙酸为主;C3位有少数改造,即吡啶及衍生物或巯基噻二唑及巯基三氮唑或以甲氧基取代;C2位以H为主,少数成钠盐,个别成酯。未形成系统的改造思路,品种为窄谱,不耐酶。第二代头孢菌素品种在母核上引入GCLE;C7位伯胺改造外,同时还引入甲氧基。仍未形成系统的改造思路,品种抗菌谱增宽,耐酶性有所提高。在第一、二代基础上,第三代头孢菌素品种C7位改造上引入2(2氨基4噻唑基)乙酰基,且在乙酸的α位上进行多种尝试,以(Z)2(2氨基4噻唑基)2(甲氧亚胺)乙酰基最成功,进而衍生到相关化合物,如图2表示,而C3位的改造仅起互补的作用。因而品种发展到广谱、高效耐酶的水平。进入20世纪90年代后,第四代头孢菌素发展快,已上市三、四个品种均为C7引入氨噻肟侧链后,对C3位直接引入含氮杂环或含氮稠环,如N甲基吡咯烷酮、2,3环戊烯吡啶等,由于C3位引入含正电荷的季胺基团,增加了药物对细胞膜的穿透力,因此显示出比第三代头孢菌素更强的活性。由此启示药物工作者,是否在C7、C3的改造上运用由第三代、第四代结构改造的成功之处,以研发更有效的新品种。

  图2    第三代头孢菌素侧链变化(略)

  2  国内头孢菌素类品种研究开发现状

  2.1  国内研究开发以仿制为主我国自20世纪70年代起开始研发头孢菌素类品种,目前仍以品种的仿制研发为主,在仿制研发中,至多只是一些工艺上的改进和创新,对产品的精细研究仍然较少。

  2.2  国内创新研究天发成功品种头孢硫脒在仿制过程中,上海研究院研制成功头孢硫脒。据发表的临床引用文章显示,分别用头孢唑林(一代)、头孢呋辛(二代)、头孢噻肟(三代)作对照,头孢硫脒的临床疗效分别优于头孢唑林[1]、头孢呋辛[2],与头孢噻肟[3]相近。

  3  头孢菌素类品种的主要母核

  3.1  由青霉素扩环得到7ADCA7ADCA所制备的头孢菌素类品种有C3位未改造品种,第一代到第三代加头孢氨苄、头孢他美酯等。青霉素出路之一是精加工生产6APA、7ADCA,2002年一季度国内生产7ADCA即达210吨以上。

  3.2  由头孢菌素C裂解制备7ACA以7ACA为母核所制备的头孢菌素类品种占绝大多数,如:头孢噻吩、头孢呋辛、头孢曲松、头孢吡肟等。近几年国内的7ACA已得到长足发展,已能满足大量出口,2005年一季度即生产620吨(医药报,2005629)。但头孢菌素C裂解后的产物,应综合利用,其中的去乙酰7ACA是某些头孢菌素类品种的重要中间体,如制备头孢呋辛中C3位即要去乙酰基。

  3.3  由青霉素G钾盐制备GCLE(或GCLH)目前头孢菌素类品种的制备除运用7ADCA、7ACA母核合成目标物以外,还有一重要母核即GCLE,它是某些C3修饰品种必不可少的原料,用GCLE(或GCLH)可制备头孢菌素类品种见图5。

  图3    青霉素扩环裂解得到7ADCA(略)

  图4    头孢菌素C裂解制备7ACA(略)

  图5    GCLE(或GCLH)制备不同头孢菌素及重要中间体(略)

  4  头孢菌素类品种化学合成主要方法的解剖

  4.1  C7位氨基改造化学合成

(科教作文网http://zw.NSEaC.com编辑发布)


   
  现有文献及实际生产时所用的方法有:(1)酰氯法(包括改进的酰氯法):
   
  其中:氯化剂有PCl5、SOCl2、POCl3等。(2)混合酸酐法:
   
  其中:成酐剂有特戊酰氯、氯甲酸异丙酯等。    (3)活性酯法:
   
  本方法用Ph3P/促进剂DM、(C2H5O)3P、(CH3O)3P。
   
  本活性酯制备用DCC/HOBT。此方法用得最多。上述三种方法中,以活性酯法为最好,此法可以避免另外二种方法的不利因素。

  4.2  7α改造为甲氧基的化学合成    (1)由7ACA为起始物制备7α甲氧基7ACA(图6)。(2)由GCLE制备AMTZE前述制备7α甲氧基7ACA方法提示,可由GCLE为起始原料制备AMCE,进而制备AMTZE,如图7所示。AMCE为头孢美唑、头孢米诺、头孢替坦和头孢拉宗的重要中间体,占目前上市的5个甲氧头孢中的4个。



  图6    7α甲氧基头孢母核合成路线图解(略)

  图7    AMTZE合成路线图解(略)

  4.3  C3位改造的化学合成(1)由GCLE转碘化物法C3位改造可直接用GCLE在C3CH2Cl改造为C3CH2I接不同的侧链,如:甲硫四氮唑、N甲基吡咯烷酮等。收率高,质量好,但GCLE有效部位少(图8)。(2)碱性溶液加热法本方法针对少数早期品种,如头孢磺啶,用硫氰酸钾和异烟酰胺在水溶液中加热40~80℃而制得(图9)。本方法收率高,色泽深,不易纯化。(3)三氟化硼/乙腈或浓硫酸法制备C3CH2SR(图10)。此外,如头孢曲松、头孢唑南和头孢曲嗪等均选用此方法之一进行C3的改造。(4)硅基化保护碘化法近年来,随着硅试剂在头孢菌素品种中的应用,利用其三甲基硅基保护7ACA的伯胺和羧羟基,而后进行C3位碘代再接相应的硫基杂环、含氮杂环、含氮稠环均得到成功,且不需要用GCLE法中C3位改造后,还需退去C7位和C2位的保护基步骤(图11)。

  4.4  C2位酯化反应头孢菌素类品种在C2COOH形成酯后,适用于口服。酯化反应

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