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硝酸酯类药物耐药问题论文网(2)

2013-05-31 01:08 ，此时冠状动脉并未对TNG产生耐，连续用药72小时后冠状动脉对TNG的反应接近消失，而神经激素水平已恢复到用药前水平。Jeserich等给CHD病人连续静滴TNG后48小时。AngⅡ和AVP水平均已显著升高，但此时TNG仍最大程度扩张桡动脉。Dupuis等对CHF病人连续用TNG1.5μg/(kg·min)静滴 24小时后，红细胞压积降低，血容量增加，神经激素激活。但是，血容量增加大部分是在用药1小时内组织液通过毛细血管外转人血管内，此期间内肺毛细血管楔压（PCWP）仍低，静滴24-48小时后PCWP恢复到用药前水平。

　　如何解释神经激素激活和血管耐药时间-过程分离现象是研究的焦点。近年来的实验研究发现，不论假性还是真性耐药机制，不同部位血管对TNG的反应不一致，其敏感性存在差异和易变。另一方面，硝酸酯性耐药的本质是一个动力学事件（dynamic event），高度依赖给药的持续时间和给药方案。在实验性CHF动物中观察，反向调节血管收缩发生耐药时，血管收缩过程消散比TNG引起的血管扩张过程消散在慢[11]。在连续用药24小时内，静脉和阻力血管已产生耐药，神经激素激活，AngⅡ、血管加压素、醛固酮、儿茶酚胺活性增加，大的动脉仍保持扩张，血容量增加，连续用药3天后大的动脉产生耐药，阻力血管耐药减轻，静脉耐药保持不变，此时的血管耐药主要与蛋白激酶C（PKC）介导使血管对缩血管活性物质敏感性增高及血管组织超氧阴离子（）产物增加有关。

　　新学说——血管内膜超氧阴离子（）增加和内皮素-1调节[2，4] 1995年Munzel等[12]用TNG0.4μg/(kg·min)连续静滴3天后，血管内膜剥离的兔离体主动脉环对TNG的扩血管效应明显减弱，与对照组比较为45±6%对90%2%（P＜0.05），同时发现TNG治疗后血管组织水平是对照组的2倍，其耐药现象能被清除剂脂质超氧化物岐化酶（SOD）抑制。是NO的典型灭活物，它迅速地与nitrate/NO的NO结合，形成高度毒性的过氧亚硝酸盐（peroxynitrite,ONOO）而使NO大量失活。

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　　TNG耐药时血管组织增加的机制尚不清楚，有实验研究提示，其与AngⅡ激活内皮细胞和VSMCs膜结合的尼克酰胺脱氢酶和还原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶（NADH/NADPH oxidase）有关[13]。Losartan（AngⅡ受体亚型AT1的一种特异性阻滞剂）则可减少TNG引起（）增加。

　　同年，Munzel等在另一项实验性研究中报道，在TNG耐药兔VSMCs和内皮细胞内存在大量内皮素-1（ET-1）和前体大内皮素（big endothelin）[2]。已证明ET-1与VSMCs特异受体结合，具有很强的缩血管活性，较去甲肾上腺素强100倍以上。ET-1也是PKC的激活剂，后者又是多种缩血管活性物质引起血管收缩过程的一个重要的共同第二信使，加入阈下浓度（正常阈值浓度为3×1010M）的ET-1，就能显著地增加离体动脉对5-羟色胺、AngⅡ和去甲肾上腺素的敏感性[14]，给予PKC拮抗剂Calphostin c 则可阻止血管收缩[15]。

　　TNG耐药时VSMCs自分泌ET-1增加的机制，推测AngⅡ有关。在持续应用TNG的初期，血浆AngⅡ水平一过性升高，促使VSMCs自分泌ET-1增加，ET-1激活PKC使血管对AngⅡ的敏感性增高；持续用药72小时后，AngⅡ恢复到用药前水平，此时的血管耐药性收缩是PKC处于激活状态所致[15]。因此Munzel认为TNG耐药是通过PKC介导机制，同时也是通过血管自身的直接反向调节机制产生的，这样就能够解释耐药发生和撤药反跳两种现象[2]。这些假设需要研究进一步证实。不过，从近年来的一些实验性研究资料初步形成一个共识，认为AngⅡ至少部分参与真性耐药机制，是启动血管组织产生和ET-1增加的一个重要环节[4]。

　　硝酸酯耐药的防治对策

　　提供巯基供体化合物 以NAC应用最多，此化合物在体内可以水解为半胱氨酸，与硝酸酯起反应时其活性比其它巯基供体化合物强。

　　　　合用其它药物

　　一、ACE抑制剂：卡托普利（Captopril）或依那普利（Enalapril），对抗AngⅡ的反向调节。

　　二、氧自由基清除剂：维生素C、E等，清除以减少NO失活。

　　三、ET-1拮抗剂：BQ123、BQ152、BQ162，竞争性拮抗ET-1激活PKC[16]。

< br>　　四、PKC拮抗剂：Calphostin可以减轻由于PKC激活诱发血管对多种缩血管活性物质的敏感性。

　　五、血管扩张剂：肼苯哒嗪减少耐药血管的，减轻心力衰竭、增加左室射血分数和运动耐受量[17]。

　　六、利尿剂：不能或逆转耐药，但对稳定型心绞痛有抗心绞痛效果，其机制不明[18]。

　　间歇性偏心给药[2，7] 间歇性治疗给病人每天提供至少8-12小时无硝酸酯期，有利于预防耐药发生。然而每天规律性给药（每8hl次或8：00、20：00），即同心给药法（concentric dose therapy），血药浓度恒定仍可发生耐药；若每天无规律性给药（7：00、12：00、17：00或8：00、15：00），即偏心给药法（eccentric dose therapy），血药浓度时高时低则不易发生耐药。不稳定型心绞痛、AMI病人不主张间歇给药，宜逐步增加剂量（escalading dose）静滴。应该指出，偏心给药法虽可减少耐药发生，但难以避免间歇期发生反跳性心绞痛。如症状突然加重，除考虑耐药外，也可能病情恶性，此时应加大剂量，缩短给药时间。另外，也应考虑到药物失效或给药方法不妥等因素。

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