抗肿瘤抗生素与癌症靶向治疗论文(2)

2013-07-27 01:07

导读：主要通过依赖补体的细胞毒性(CDC)和依赖抗体的细胞介导的细胞毒性(ADCC)两种免疫机制实现。为了加强抗体物的杀伤肿瘤细胞活性，阿霉素、柔红霉素、博

主要通过依赖补体的细胞毒性(CDC)和依赖抗体的细胞介导的细胞毒性(ADCC)两种免疫机制实现。为了加强抗体物的杀伤肿瘤细胞活性，阿霉素、柔红霉素、博来霉素、新制癌菌素、丝裂霉素、平阳霉素、博安霉素、卡里奇霉素、力达霉素以及格尔德霉素等均曾与抗体偶联，制备抗肿瘤抗体药物。

　　2.2 抗体药物的小型化与高效化抗体及其偶联物均为大分子物质。以IgG型抗体为例，其分子量约为150kDa；与药物连接制成的化学免疫偶联物的分子量更大。庞大的抗体药物分子难以通过毛细管内皮层和细胞外间隙到达实体瘤深部的肿瘤细胞。因此，研制小型化抗体药物对提高疗效有重要意义。另一方面，由于注入体内的抗体药物实际到达肿瘤细胞的数量有限，为取得良好效果，抗体药物需要高效化，仅有微量到达靶部位即可杀伤肿瘤细胞。研制小型化与高效化抗体药物需要高效“弹头”药物。常用的化疗药物如阿霉素、丝裂霉素、甲氨蝶呤等虽然对肿瘤细胞有相当强的杀伤作用，但作为“弹头”物质仍需用十几个或数十个药物分子去连接一个抗体分子，以求加强偶联物的活性。近年发现一些对肿瘤细胞有极强杀伤作用的抗肿瘤抗生素如卡里奇霉素(calicheamicin，CLM)和力达霉素(lidamycin，LDM)，可为研制小型化、高效化抗体药物提供新的“弹头”物质［21，22］。

　　2.3 卡里奇霉素与抗体构成的偶联物据报道，卡里奇霉素对肿瘤细胞的杀伤活性比阿霉素强1000倍。2000年美国FDA批准用于治疗复发的急性髓性白血病的Mylotarg就是抗CD33的人源化抗体与CLM的偶联物［23］。关于CLM与其它抗体构成偶联物的研究续见报道。MUC1在多种上皮来源的实体瘤均有表达，抗MUC1抗体与CLM偶联物在裸鼠移植实验表明，对表达MUC1的卵巢癌有明显疗效；对顺铂耐药的肿瘤细胞亦显示较高的活性。抗CD22的抗体与CLM偶联物在裸鼠实验结果，对B细胞淋巴瘤有明显的抑制作用［24，25］。

　　2.4 力达霉素与抗体构成的偶联物从我国湖北省潜江市土壤分离的一株链霉菌产生的抗肿瘤抗生素力达霉素对癌细胞有极强的杀伤作用，体外检测按IC50值进行比较，LDM比阿霉素强10000倍以上。按1∶1分子比将LDM与单抗连接，其偶联物对裸鼠移植的肝癌、胃癌均有显著疗效。抗体Fab′片段的分子量约相当于完整抗体的1/3，Fab′片段与LDM构成的偶联物在动物实验对肿瘤生长有显著抑制作用［4，26，27］。

　　2.5 力达霉素强化融合蛋白抗体的Fv片段的分子量约相当于完整抗体的1/6，而单域抗体(single domain antibody)VH或VL的分子量分别相当于完整抗体的1/12。利用单链抗体(scFv)或单域抗体制备抗体药物将可进一步降低其分子量，在抗体药物分子小型化方面达到新的水平。LDM的分子由烯二炔发色团(active enediyne，AE)和力达蛋白(lidaprotein，LDP)组成，两者通过非共价键结合。LDM的分子可以拆分和重建。利用LDM分子的这一特点，我们采取DNA重组和分子重建的技术路线，分别构建了单链抗体强化融合蛋白FvLDPAE以及单域抗体强化融合蛋白VHLDPAE和VLLDPAE。分别在动物实验证明对肿瘤生长有显著抑制作用［28，29］。

（科教范文网 fw.nseac.com编辑发布）

　　3 前景

　　已报道的研究结果表明，利用特定的检测方法可以从微生物产物中发现新的、作用于特定分子靶点的活性物质，也可以从已知的抗肿瘤抗生素中发现其针对特定分子靶点的活性。可以预期，将有针对各种不同靶点的抗肿瘤抗生素(多数为小分子活性物质)用于癌症靶向治疗研究。某些抗肿瘤抗生素如卡里奇霉素、力达霉素等对癌细胞有极强的杀伤作用，可以作为高效“弹头”药物，用于构建抗体靶向药物。抗肿瘤抗生素与抗体工程技术的结合可以成为新的技术平台，利用针对各种不同靶点的抗体与抗肿瘤抗生素制备一系列的、用于治疗各种恶性肿瘤的抗体靶向药物。功能基因组学和蛋白质组学研究的发展将为研制抗体药物提供与肿瘤治疗相关的新分子靶点。随着抗癌药物研究的发展,包括抗肿瘤抗生素在内的可供利用的新型“弹头”物质将不断出现。针对新靶点，制备新型抗体靶向药物，将在癌症靶向治疗中取得更好的效果。

　　参考文献

　　［1］甄永苏. 抗肿瘤抗生素和单克隆抗体药物的研究进展［J］. 中国抗生素杂志，2002，27(1)：1

　　［2］甄永苏. 微生物药物和抗体药物 ―― 发现和研制新药的重要领域［J］. 药学学报，2003，38(7)：483

　　［3］ Xu Y J, Zhen Y S, Goldberg I H. C1027 chromophore, a potent new enediyne antitumor antibiotic, induces sequencespecific doublestrand DNA cleavage ［J］. Biochemistry,1994,33:5947

　　［4］甄永苏，薛玉川，邵荣光. 烯二炔类新抗生素C1027的抗肿瘤作用研究［J］. 中国抗生素杂志，1994，19(2)：164

　　［5］ He Q Y, Liang Y Y, Wang D S, et al. Characteristics of mitotic cell death induced by enediyne antibiotic lidamycin in human epithelial tumor cells ［J］. Int J Oncol,2002,20(2):261

　　［6］ Kawanishi S, Hiraku Y. Amplification of anticancer druginduced DNA damage and apoptosis by DNAbinding compounds ［J］. Curr Med Chem AntiCancer Agents,2004,4(5):415

　　［7］ Wu J, Ling X, Pan D, et al. Molecular mechanism of inhibition of survivin transcription by the GCrich sequenceselective DNA binding antitumor agent, hedamycin: evidence of survivin downregulation associated with drug sensitivity ［J］. J Biol Chem,2005,280(10):9745

　　［8］ Duverger V, Murphy A M, Sheehan D, et al. The anticancer drug mithramycin A sensitises tumour cells to apoptosis induced by tumour necrosis factor (TNF) ［J］. Br J Cancer,2004,90(10):2025

　　［9］ Furness M S, Robinson T P, Ehlers T, et al. Antiangiogenic agents: studies on fumagillin and curcumin analogs ［J］. Curr Pharm Des,2005,11(3):357

　　［10］ Wang X H, Wu S Y, Zhen Y S. Lidamycin inhibits proliferation and induces apoptosis in endothelial cells ［J］. Chin J Antibiot (中国抗生素杂志),2003,28(10):605

　　［11］ Kawamura T, Liu D, Towle M J, et al. Antiangiogenesis effects of borrelidin are mediated through distinct pathways: threonyltRNA synthetase and caspases are independently involved in suppression of proliferation and induction of apoptosis in endothelial cells ［J］. J Antibiot,2003,56(8):709

　　［12］ Lee H J, Lee J H, Hwang B Y, et al. Antiangiogenic activities of gliotoxin and its methylthioderivative, fungal metabolites ［J］. Arch Pharm Res,2001,24(5):397

　　［13］ Ohno O, Shima Y, Ikeda Y, et al. Selective growth inhibition by sangivamycin of human umbilical vein endothelial cells ［J］. Int J Oncol,2001,18(5):1009

　　［14］杨军，江敏，甄永苏. 新生霉素抑制血管生成及其与长春新碱的协同作用［J］. 药学学报，2003，38(10)：731

　　［15］ Arai M, Koizumi Y, Sato H, et al. Boromycin abrogates bleomycininduced G2 checkpoint ［J］. J Antibiot,2004,57(10):662

　　［16］ Liao Z Y, Zhang S H, Zhen Y S. Synergistic effects of geldanamycin and antitumor drugs ［J］. Acta Pharm Sin(药学学报),2001,36(8):569

　　［17］ Radujkovic A, Schad M, Topaly J, et al. Synergistic activity of imatin

上一篇：矽肺模型大鼠肺间质成纤维细胞MMP论文下一篇：没有了