药物体内与体外研究评价方法及其相互关系(3)

　　3.2研究BA/BE的方法

    BE 研究是在试验制剂和参比制剂生物利用度比较基础上建立的等效性，BA 研究多数也是比较性研究，两者的研究方法与步骤基本一致，只是研究目的不同，因此在某些设计和评价上有一些不同，目前推荐的BA/BE研究方法包括体内和体外的方法。按方法的优先考虑程度从高到低排列：药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、比较试验方法、体外研究方法。具体如下：

　　3.2.1 药代动力学研究

    所谓药代动力学研究即采用人体生物利用度比较研究的方法。通过测量不同时间点的生物样本（如全血、血浆和血清或尿液）物浓度，获得药物浓度-时间曲线（Drug Concentration-Time curve）来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程。并经过适当的数据分析处理，得出与吸收程度和速率有关的药代动力学参数如曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）等，通过学比较以上参数，判断两制剂是否生物等效。

　　3.2.2药效动力学研究

　　所谓药效动力学是研究药物对机体的作用,也就是药效和药物浓度的关系。对某些药物来说，在实际操作中无可行的药代动力学研究方法用于建立生物等效性研究时，例如无灵敏的血药浓度检测方法、浓度和效应之间不存在线性相关等，可以考虑用明确的可分级定量的人体药效学指标通过效应-时间曲（Effect-Time curve）与参比制剂比较来确定生物等效性。

　　3.2.3临床比较试验

　　当无适宜的药物浓度检测方法，也缺乏明确的药效学指标时，也可以通过以参比制剂为对照的临床比较试验，以综合的疗效终点指标来验证两制剂的等效性。如果对照的临床试验因为样本量不足或检测指标不灵敏而缺乏足够的把握度去差异，应尽量采用药代动力学研究方法。

　　3.2.4 体外研究

    根据生物学分类证明属于高溶解度，高渗透性，快速溶出的口服制剂即BCS分类系统中第一类药物的制剂,可以采用体外溶出度比较研究的方法验证生物等效，既可以获得生物豁免（Biowaiver），因为该类药物的溶出速率和程度与吸收速率和程度已经不是药物进入体内的限速步骤。当然在没有明确的数据证明其体内体外具有良好的相关性的前提下，不提倡用体外的方法来确定生物等效性，因为体外并不能完全代替体内行为。对于难溶性但高渗透性的药物（BCS分类中的第二类药物），如已建立良好的体内外相关关系，也可用体外溶出的研究来替代体内研究。由于体内具有复杂的酶系，因此对于易溶性但低渗透性的药物（BCS分类中的第三类药物）中的某些药物来说，用体外溶出的研究来替代体内研究的大门也为其敞开的。

　　4、溶出度

　　药物溶出度(dissolution rate)是指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定的介质中溶出的速率和程度。由于药物的溶出直接影响药物在体内的吸收和利用，溶出度试验已成为评价制剂质量及生产工艺的指标之一。

　　4.1溶出度的意义

　　口服制剂的溶出度测定主要包括考察和验证方,保证此方法具有专属性,能够反映体内过程,达到体内体外相关。一般来讲,体外溶出度测定的目的是反映其体内的生理循环过程(吸收、分布、代谢和排除，ADME),在临床前和一期临床阶段溶出度的基本目的是建立一种方法为了清楚的建立体外药物释放和溶出的机理。在二和三期临床阶段溶出度测定的目的则主要在于提供一种监测方法来反映体内体外相关性,反映有关生物等效方面的信息。在上市批准后主要作为质量控制,以保证批与批之间的一致,反映的是生产工艺的可重复性。

　　通过溶出度测定结果既能反映产品的一致性又能反映其体内生物利用度当然是再好不过了,但对于药物制剂和分析工作者来说显然是可遇而不可求的。文献方面和权威部门仅对这些问题提供一些意见，在实际操作中还需要体内体外数据的支持。

　　4.2溶出度试验的目的

    做溶出度试验的目的主要是想通过建立溶出度测定方法来反映药物在体内的释放特性,用体外释放模拟药物体内的释放行为，尤其是难溶性药物的体内释药行为。溶出度测定在药物研发过程中已经成为一种重要的工具,通过评价药物释放的速率和程度帮助开发评价处方,监测工艺的一致性和可重复性，通过体外溶出度测定结果调整处方工艺，最终建立合理的体内体外相关性评价方法。溶出度测定对于上市销售的产品也具有重要意义，通过测定货架期药物的溶出情况，则可以评价产品在货架期间的质量变化,据此反映到体内的行为，以监测其有效期。

　　4.3 药品溶出度测定装置

　　溶出度检查装置一般由模拟胃和检测装置两部分构成。模拟胃是一种程序控温的药物溶解装置，用以模拟人体胃中的，通常控制温度为37℃，酸度大小随进食与否和药物的性质的不同而作相应调整。目前科研工作者在努力建立能够模拟服药物后，药物在人体胃肠道的过程的体外反应模型，这项工作很值得期待。根据检测溶解装置的不

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