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细胞移植修复脊髓损伤的进展(1)

2015-02-13 01:00 【关键词】 细胞移植修复脊髓损伤的进展
　　脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)是脊柱损伤的严重并发症，其治疗一直是临床工作中困扰人们的难题。SCI修复面临的主要问题是：(1)脊髓空洞、胶质瘢痕构成阻碍轴突生长的机械屏障；(2)原发和继发的神经元凋亡，使脊髓缺乏自我修复能力；(3)神经营养因子缺乏；(4)损伤局部存在抑制轴突再生的因素如Nogo、髓磷脂相关糖蛋白等［1］。近年来，细胞移植在实验性SCI的治疗中显示了良好的效果，给SCI的治疗带来了新的希望。本文对细胞移植治疗SCI的研究进展进行综述。

　　细胞移植可以通过改变SCI后的病理过程从而促进脊髓功能恢复，主要包括：(1)移植物可填充损伤部位并形成细胞桥，从而为损伤轴突的再生提供机械或生物通道；(2)分泌生长因子，为轴突或神经元再生提供必要条件；(3)替代或提供新的神经元从而形成新的神经环路。目前细胞移植研究较多的是胚胎干细胞、神经干细胞、骨髓基质干细胞、脐血干细胞、雪旺细胞及嗅鞘细胞等。

　　1 干细胞移植

　　干细胞具有自我更新和多向分化的能力，体外培养可以向神经元和神经胶质细胞等多种细胞分化，同时也是SCI基因治疗的理想载体细胞。干细胞不仅可以从胚胎组织获取，而且可以从成年哺乳动物的脑或脊髓等组织中获得，其分离纯化及培养扩增方法已较为成熟。　　1.1 胚胎干细胞 (embryonic stem cells，ESCs)

　　ESCs是从动物早期胚胎内细胞团中分离出来的多能性细胞，它有与早期胚内细胞群相似的生物学特征。1998年，Itskovitz-Eldor等［2］首次从人类的囊胚取得了ESCs并建立了人的ESCs系。ESCs经体外培养、诱导分化为少突胶质细胞和星形胶质细胞前体细胞后植入脱髓鞘病变大鼠模型的体内，结果表明ESCs源性的前体细胞可与宿主神经元建立联系并为再生轴突髓鞘化［3］。Howard等［4］从基因修饰方面对ESCs进行研究，将编码抗凋亡蛋白的bcl-2基因对ESCs进行修饰，移植入SCI部位，6周后发现移植部位发生明显的异常生长，病理检查发现移植部位发现大量未分化细胞，并向首尾端各移行达1.5 cm，结果表明bcl-2修饰的ESCs可以导致细胞的瘤样生长，同对照组相比有更高的死亡率。目前研究来看，ESCs用于SCI的治疗效果是肯定的，但是也存在许多问题有待解决，比如临床应用存在感染逆转录病毒及其它病原体的危险。尤其ESCs移植所涉及到的伦理方面的问题及来源问题限制了其临床应用［5］。　　1.2 神经干细胞(neural stem cellS，NSCs)

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　　胚胎组织移植促进脊髓再生的根本原因在于其含有的大量NSCs，目前已经可以分离和体外培养NSCs使之分化为各种神经细胞。NSCs具有增殖、自我更新和多向分化能力。成年哺乳动物的中枢神经系统存在一些休眠的NSCs。SCI后这些NSCs可以复苏、增殖、分化来代替坏死凋亡的神经元。Kulbatski等研究表明［6］，NSCs不仅存在于胚胎神经系统，如大脑皮质、海马、纹状体、嗅球、脑室沿线包括侧脑室、第三脑室和第四脑室、间脑、中脑、小脑、脊髓、视网膜中，也存在于成年动物脑的某些部位，因此NSCs在哺乳动物胚胎期神经系统中的分布具有较大的普遍性。NSCs与其它干细胞类似，在体内的分化过程均受到局部环境中各种信号分子的作用，在环境信号的作用之外，干细胞本身对不同信号的敏感性及不同信号浓度的反应性不同，且表现出分化的时序性，复杂的内外信号系统共同决定着NSC最终的走向。王岩峰［7,8］等通过对海马源性研究表明NSCs移植后可以改变脊髓损伤区的微环境，上调脑源性神经营养因子mRNA，促进生长相关蛋白43mRNA的表达，并认为NSCs移植后可存活并促进髓鞘蛋白前脂蛋白基因的表达，是促进脊髓损伤后髓鞘再生的机制之一。2005年，Nakamura等［9］从8-9周胚胎脊髓分离的富含NSCs的组织移植物在体外进行培养扩增并用BrdU标记，移植入成年狨猴SCI部位后发现移植的NSCs存活良好并移行到距损伤中心7 mm处。双重荧光免疫染色结果表明移植后8周，NSCs分化成为神经元和少突胶质细胞。同对照组相比实验组有更多的神经微丝。对实验动物进行功能评价，实验组优于对照组。移植NSCs于损伤脊髓替代或补充损伤的神经元，诱导其向特定细胞类型分化并与宿主神经元形成突触联系，是一种非常具有潜在临床应用价值的方法。　　1.3 骨髓基质细胞(Bone marrow Stromal cellS，MSCs)