雾化吸入布地奈德对肺纤维化大鼠肺组织MMP2、(4)
2014-02-27 01:13
导读：目前肺间质纤维化的发病机制仍不十分明确，其早期病理改变为肺泡炎症导致的肺持续损伤，晚期为细胞外基质（extracellur matrix ,ECM）的反复破坏、修复、
目前肺间质纤维化的发病机制仍不十分明确，其早期病理改变为肺泡炎症导致的肺持续损伤，晚期为细胞外基质（extracellur matrix ,ECM）的反复破坏、修复、重建及过度沉积。近年的研究表明，肺间质纤维化与基质金属蛋白酶（MMPs）和金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）的关系非常密切［2］，这为肺纤维化的研究提供了一个新的突破口。MMPs是上世纪90年代发现的一类含锌的蛋白水解酶，其主要作用是降解细胞外基质。TIMPs是MMPs的特异性抑制剂，与MMPs特异性结合，并使之失活，直接参与细胞外基质的代谢。研究证实，MMPs与TIMPs的过高表达，以及MMPs/TIMPs的比例失衡是肺纤维化发生及发展的关键。在肺纤维化的初期，即肺泡炎阶段，MMPs表达增加，其降解作用增强，造成肺组织的损伤，但TIMPs的表达也增加，MMPs/TIMPs的比例仍能维持平衡，这可能是炎症早期未出现ECM积聚的重要原因；在后期即纤维化阶段，MMPs表达减少而TIMP表达增高，MMPs／TIMPs比例下降，其降解作用减弱，基质沉积增强，形成肺纤维化［3～4］。在肺纤维化的形成过程中， MMPs和TIMPs家族中的所有成员并非同等重要，研究证实，MMP2和TIMP2的过高表达，MMP2/TIMPs的比例失衡是肺纤维化发生和发展的关键［5～6］。MMP2即明胶酶A，它的主要作用底物是弹性蛋白、纤维粘连蛋白和Ⅳ型胶原等，TIMP2是MMP2的的抑制剂，它与活化的MMP2以1：1的形式形成复合体，从而抑制其活性，另外，在MT1睲MP激活MMP2的过程中也需少量的TIMP2，以加速激活过程。本实验中，我们选择模型的肺泡炎高峰期(第7天)、肺纤维化形成期（第14天）和稳定期(第28天)作为观察点，结果发现，BLM组第7天MMP2表达增强，第14天表达继续增强，到第28天时，和第14天时相比，表达已有减弱。 TIMP2第7天、第14天表达增强，到第28天时仍持续增强，MMP2/TIMP2的比例下降，这与研究结果相符合。
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基于MMPs及TIMPs在肺纤维化病理过程中的重要作用，降低它们的过高表达，以及寻求它们之间的平衡已成为干预肺纤维化形成的途径之一。国外已有学者［7］运用MMPs抑制剂batimastat治疗博莱霉素诱导的肺纤维化大鼠，结果表明，动物注射batimastat后肺纤维化程度明显减弱。本实验中我们选择干预的药物为布地奈德，它具有较强的局部抗炎作用，能抑制多种细胞因子如白介素1（IL1）、肿瘤坏死因子（TNF玻幔、表皮生长因子（EGF）等的产生。Fleenor、Hosseini等［8，9］研究认为，细胞因子如IL1ａ、TNF玻帷EGF等均可提高MMPs的表达。此外，布地奈德脂溶性强，与激素受体亲和力强，不易被11β羟基类固醇脱氢酶破坏，它的半衰期短，体内灭活快，能通过雾化器将药物颗粒直接送入肺泡腔内，直接作用于肺泡上皮，而不需经过毛细血管渗透，且用药剂量较少，可长期应用而不至于产生严重的全身副反应，如骨质疏松、高血糖、肥胖等［10，11］。我们的实验表明，从纤维化评分来看，Bud组在第7天、14天和第28天均比BLM组轻；从肺泡炎评分来看，Bud组在第7天和第14天肺泡炎程度较BLM组轻，但在第28天两者差别不明显，从MMP2和TIMP2的表达来看，Bud组第7天、14天和第28天均较BLM组低。其作用机制可能是这一时期布地奈德表现出强烈的抗炎作用，抑制了IL1、TNF玻帷EGF等细胞因子的产生，从而抑制了MMP2的表达，布地奈德对炎症时细胞因子的抑制，同样也抑制了TIMP2的合成和活化，从而抑制了TIMP2的表达。另外，在我们的实验中， Bud组第28天时MMP2的降低已不如第7天时明显，与BLM组相比，MMP2/TIMP2的比值出现升高。因此，我们认为布地奈德对肺纤维化的干预作用可能是它能在各个时段降低MMP2和TIMP2的表达，并调整MMPs／TIMPs的比值，延缓甚至抑制肺纤维化的进程。
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