Nrf2/ARE信号通路在氟中毒引起氧化应激反应早期的
2013-11-22 01:03
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氟斑牙和氟骨症是严重危害世界健
氟斑牙和氟骨症是严重危害世界健康的疾病，已越来越引起世界的关注。是世界上地方性氟中毒危害严重的
，全国受累人数达 1 亿多。氧化应激是氟中毒损伤的重要机制。Nrf2/ARE信号通路在机体氧化应激反应的早期起着重要保护作用。在氟中毒早期，机体通过启动Nrf2/ARE信号通路，使抗氧化酶表达上调，增加细胞对氧化应激的抗性，达到清除自由基的目的。在氟中毒晚期，抗氧化酶活性下降，过多的自由基积聚在体内，机体发生脂质过氧化，丙二醛等脂质过氧化物增多，使机体各大系统受损。因此，Nrf2/ARE信号通路在氟中毒引起的氧化应激反应的早期起着重要的抗氧化作用。
氟中毒 氧化应激 Nrf2/ARE信号通路 Nrf2-Keap1系统 脂质过氧化
自从氟骨病、氟斑牙等疾病被发现后，氟中毒的发病机制已成为当今研究的热点之一。大量科学研究结果显示，过量的氟可致机体抗氧化能力异常，并提出氧化应激是氟中毒损伤的一个重要机制。随着研究的深入，高氟与基因表达、信号传导和细胞凋亡的关系受到高度重视。本文就近年来氟中毒的氧化应激机制和Nrf2/ARE信号通路在氟中毒早期的抗氧化作用的研究做如下综述。
1 氟中毒氧化应激机制的研究进展
氧化应激是氟中毒[1-3]损伤的重要机制。很多国内外动物试验和氟中毒病区的调查研究发现，氟中毒时，抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽S转移酶（GSTs）等指标活性下降，而活性氧自由基、脂质过氧化物等指标[4,5]含量上升。氟离子与抗氧化酶的活化中心结合[5,6]，抑制酶的活性，导致机体氧化与抗氧化失衡，使活性氧增多，导致氧化应激的发生。线粒体是氟中毒攻击的靶目标。线粒体是活性氧产生的主要地方。氟通过攻击线粒体使活性氧产生增多[5]。活性氧损伤细胞膜磷脂分子发生脂质过氧化。活性氧可以使NO合成增加，诱导细胞凋亡[5,7]，增多的NO又可以使活性氧产生增加。因此，氟中毒损伤与活性氧的产生、抗氧化酶活性的降低以及NO的产生密切相关。
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2 Nrf2-Keap1系统和Nrf2/ARE信号通路
Nrf2-Keap1是机体重要的氧化应激系统。
Nrf2是转录因子CNC家族成员之一，存在于很多组织中，尤其是肝、肾等能够解毒的组织中[8-10]。蛋白Keap1有25-27个半胱氨酸，这些半胱氨酸可以感知细胞内氧化还原状态的改变，并通过改变Nrf2-Keap1结合状态来开启或关闭Nrf2/ARE信号通路[8,9,11,12]。
正常情况下，同源二聚体Keap1的两个DGR分别与Nrf2的模体DLG和ETGE结合，Nrf2被Cul3复合物泛素化并被蛋白酶降解，Nrf2处于失活状态[9,11,12]。
当细胞处于氧化应激状态时，二聚体Keap1的一个DGR与低亲和力DLG模体的结合断开，Nrf2-Keap1-Cul3复合物构型改变使Nrf2不能被泛素化和降解。DGR与低亲和力的DLG模体结合断开的机制有两个假说：1.亲试剂[9]攻击keap1的半胱氨酸，使Keap1发生构象改变，干扰Keap1-Keap1和Keap1-Cul3的相互作用;2.通过PKC，MAPK和PERK等途径使Nrf2磷酸化，干扰Nrf2-Keap1的相互作用[9,10,13]。增多Nrf2通过其上的NLS游离至核内，与小Mafs蛋白形成异二聚体，并协同转录因子CBP与抗氧化反应元件ARE结合，启动Nrf2/ARE信号通路，上调ARE调控的抗氧化酶及二相解毒酶基因表达，增加细胞对氧化应激的抗性，达到清除自由基的目的[9,11,12,14]。
当细胞恢复正常时，Keap1进入核内，与核内Nrf2形成Nrf2-Keap1复合物，并通过Keap1上的NES转运出核外，Nrf2/ARE信号通路终止[8]。
3 Nrf2/ARE信号通路在氟中毒早期的作用
在氟中毒的早期，氟离子攻击keap1的半胱氨酸，使Keap1的构象发生改变，增多的Nrf2游离至细胞核内，启动Nrf2/ARE信号转导通路，使体内SOD、CAT和GSTs等含量增加[13,15,16] ，增加机体抗氧化作用，以代偿早期氟中毒对机体的损伤。
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在氟中毒晚期，机体内SOD、CAT和GSTs等活性下降，丙二醛等脂质过氧化物增多，机体氧化和抗氧化平衡破坏，导致氟斑牙和氟骨症等疾病的发生[17]。抗氧化酶活性降低可能与以下因素有关：1.氟作为竞争抑制剂，与抗氧化酶的活性中心结合，如SOD的活性中心有Cu、Fe和Mn，CAT的活性中心有Fe，使酶活性降低[14,15]。2.过量氟是一种原生质毒物，又是一种强烈的酶类毒物，能抑制很多酶，影响机体的代谢过程。3.氟离子能够损伤DNA[19]，抑制蛋白质合成。4.氟引起自由基增多，引发脂质过氧化反应，脂质过氧化的中间产物能直接使SOD、CAT和GSTs活性下降。
4 结语
Nrf2/ARE信号通路在氟中毒早期起到重要的抗氧化作用。机体通过Nrf2/ARE信号通路，使抗氧化酶表达上调，增加细胞对氧化应激的抗性，达到清除自由基的目的。在氟中毒晚期，抗氧化酶活性和含量下降，对此有很多假说。氟离子是细胞毒物，氟离子依次通过细胞膜和核膜，破坏ARE，使Nrf2不能与ARE结合，使抗氧化酶表达下调，抗氧化系统功能下降，自由基积累增多，机体发生氧化应激。过多的活性氧自由基使膜磷脂发生脂质过氧化，破坏生物膜，更多的氟离子进入核内。丙二醛等脂质过氧化物对DNA和蛋白质有直接损伤作用，破坏ARE序列，使抗氧化酶表达进一步下调。究竟氟中毒晚期Nrf2/ARE信号通路将怎样变化，及其在氟中毒过程中的作用，尚需做更深入的研究。
