细胞色素P450与肺癌关系研究进展(2)
2014-05-26 01:31
导读：2.7 CYPl B1和CYP2A13 CYPl B1参与多环芳烃的代谢,在肺癌致癌物质顺式和反式-7,8-二氢苯并[a]芘异构体形成过程中具有十分重要的作用。CYP2A13在人的呼吸道表达
2.7 CYPl B1和CYP2A13 CYPl B1参与多环芳烃的代谢,在肺癌致癌物质顺式和反式-7,8-二氢苯并[a]芘异构体形成过程中具有十分重要的作用。CYP2A13在人的呼吸道表达,是参与亚硝胺活性代谢最有效的酶。Fukami T等首次研究发现CYP2A13的表达在非小细胞肺癌患者中显著增加,这种高表达可能与非小细胞肺癌患者肿瘤的发生、发展有关。Timofeeva MN等发现CYPl B1和CYP2A13基因型可能均与女性早期肺癌的易感性有关。
3 CYP450与肺癌的治疗
3.1 CYP450与抗癌药物的代谢药物代谢是药物在体内消除的主要途径,药物代谢酶在药物的代谢解毒、代谢活化中起重要作用。CYP450催化结构上不相关的外源性和内源性化合物,通过分解代谢使药物失活或催化前体药物使其活化。例如肺癌化疗常用的环磷酰胺(cyclophosphamide,CPA)和异环磷酰胺(ifosfamide,IFA)等烷化抗癌药物需要CYP450的代谢激活才能转变为细胞毒剂,参与CPA和IFA代谢活化的CYP450主要有CYP286、CYP3A4及CYP2C9等。CPA和IFA经过CYP450的催化代谢后有两条代谢途径:一条是4-羟化作用产生抗肿瘤细胞的细胞毒剂4-羟基化合物,另一条是产生具有神经毒性作用的N-去氯基化合物。
3.2 CYP450与肺癌化疗个体化化疗是治疗晚期肺癌的主要方法之一,临床上我们经常可以看到相同剂量的药物在疗效和毒性反应方面存在很大的个体差异,这种差异是由于个体对药物在吸收、分布,尤其是转运和代谢方面不同引起的。CYP450基因多态性是药物代谢速率存在明显个体差异的主要原因之一,近年来,人们越来越关注CYP450与肺癌化疗个体化关系的研究。例如:Kumar等通过定向改变CYP2BI的基因型以增强其对CPA和IFA的代谢活化,取得了比较理想的效果。CYP3A4是参与长春瑞滨(VinorelbineVRL)肝内代谢的主要酶,它通过CYP3A4特有的抑制剂底物——三乙酰竹桃霉素和抗CYP3A抗体发挥作用来抑制VRL的生物转化。CYP19即芳香化酶,OyamaT等研究发现64%的日本非小细胞肺癌(NSCLC)绝经后女性患者几乎都表达CYP19,除肿瘤分期外,CYPl9的表达与临床和病理参数及其它CYP450的表达无关,这说明芳香化酶抑制剂可能是绝经后NSCLC女性患者一个有效的治疗方法。还有研究表明CYP24参与1,25-OH D3的代谢,经常表达于NSCLC细胞,而1,25-OH D3能限制肺癌细胞的增殖和转移潜能,肺部肿瘤中CYP24A1表达的增加可能会限制1,25-OH D3的活性,这说明CYP24A1可能是肺癌治疗的一个可选择的靶向基因。
（科教作文网 zw.nseac.com整理）
4 CYPs的临床应用现状与展望
细胞色素P450家族是机体内药物生物转化的主要酶系,它参与药物代谢的许多关键步骤。因CYPs在肿瘤的形成和发展中有重要作用,把CYP450作为药物治疗的靶点,利用天然或合成小分子靶向CYPs在肺癌的预防和治疗中有巨大的应用前景。进一步深入研究其遗传多态性与肺癌易感性的关系,将有助于更好地了解生物过程的调控及肿瘤病因,有效地预防环境致癌物、
化学毒物和药物等外源化合物引起的肺部肿瘤,并能指导其预后。
肺癌的化疗结果受许多因素影响,所以治疗结果即疗效和毒性很难预测。药物的不良反应、毒性作用及个体差异在很大程度上取决于参与该药物代谢的细胞色素P450亚型,因而熟悉细胞色素P450的知识对于保证药物安全有效的使用,临床合理用药,避免药物不良反应和个体化给药方案的实施都具有重要的理论价值和实际应用价值。目前CYPs分子机制的研究尚处于比较表浅的阶段,相信随着人类对CYP450的深入研究必将为临床肺癌的个体化治疗策略提供新思路
