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高迁移率族蛋白B1及其生物学效应研究进展(2)

2014-09-10 01:18

图1 HMGB1蛋白结构示意图

3 HMGB1的细胞生物效应

3.1 细胞骨架蛋白并参与转录调节 胞核中HMGB1的主要生物学功能是与DNA结合。当HMGB1被特异性结合蛋白募集至靶点时，可通过与DNA双链小槽的结合，促使双链局部变形，这可能是DNA三维结构形成的机制之一［9］。核内HMGB1与特定结构的染色质DNA如四臂DNA、十字形DNA、超螺旋DNA等结合，通过影响靶序列的结构，参与DNA的重组、修复、基因转录调控、细胞复制及分化成熟等生命活动。但在细胞有丝分裂期和细胞间期，HMGB1与DNA的结合都是松散的，它在核结合态与胞质溶解态之间的转变迅速［10］，HMGB1的这一特性在其致炎作用中有着十分特殊且重要的意义。

3.2 诱导炎性反应 近年的研究发现，HMGB1一旦分泌到细胞外，即可发挥致炎作用。现在认为，HMGB1是一种重要的晚期致炎因子，且较之TNF、IL-1等早期速发型炎性因子具有更重要的临床意义。

机械损伤和坏死的细胞可将核内HMGB1释放至细胞外诱导炎性反应。受损细胞与巨噬细胞联合培养可致巨噬细胞核转录因子-κB(NF-κB)核内转移，并产生类似组织坏死后引起的炎性反应；HMGB1基因剔除小鼠的受损细胞与巨噬细胞联合培养，则炎性反应的强度显著降低。这表明HMGB1的被动释放在组织坏死性炎性反应中有重要作用。凋亡细胞中组蛋白普遍乙酰化不足，所以凋亡细胞中HMGB1可与核小体紧密结合，不会被释放，也不会导致炎性反应；相反，如果抑制细胞内的脱乙酰作用，炎性反应就会发生［11］。

内毒素及多种炎性因子均可诱导HMGB1释放介导炎性反应。1999年Wang等［1］首次报道HMGB1作为一种晚期炎性介质参与了脓毒症的发病过程。小鼠实验证实，注射LPS、IL-1、TNF-α 8 h后，单核巨噬细胞开始分泌HMGB1，并在随后的24 h中血清HMGB1浓度维持较高水平，HMGB1抗体可以改善LPS引起的内毒素血症；反过来，HMGB1也可刺激单核巨噬细胞分泌某些促炎因子，如TNF-α、IL-1、II-6、IL-8，但不包括IL-10和IL-12［11］。与LPS相比，HMGB1引起的TNF-α分泌曲线呈明显的双峰型，峰值分别出现在3 h和8～10 h［11］，其意义对于延长和维持炎性反应起重要作用。注射HMGB1小鼠出现内毒素休克样症状。人体检测也发现，脓毒症患者血清HMGB1水平升高，并且升高的程度与感染严重性相关。

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作为联系免疫和神经内分泌系统的垂体后叶细胞也可对TNF-α、IL-1的刺激产生应答进而释放HMGB1，这表明HMGB1参与了炎症过程中的神经-内分泌免疫调节机制［1］。系列实验研究认为，HMGB1在中枢神经系统中可起到一种内生性致热源的作用，并且介导了中枢的炎性反应［11］。

当细胞坏死或受损时，核内的HMGB1可释放到胞外，引发单核巨噬细胞分泌促炎因子；而促炎因子又反过来促进HMGB1的分泌，这样正反馈环就形成了。在炎性反应的后期，这种正反馈效应对炎性反应的维持到了相当重要的作用。

3.3 参与肿瘤细胞生殖分化和迁移 HMGB1是目前唯一知道的与肿瘤和新生物形成有关的HMB家族成员。有学者从分化良好的人胃癌细胞中分离出一种HMGB1 cDNA克隆。研究还发现胃肠癌组织中，HMGB1 mRNA比毗邻分化好的癌变组织和癌前病变组织表达要高。在晚期癌肿和分化差甚至中等分化癌周围的非癌组织中，HMGB1 mRNA的表达也增强，但在分化较好的胃癌周围的正常组织表达并不增高［12］。这提示HMGB1可能与细胞分化有关。

胞外的HMGB1可以促进细胞的迁移，这一点在肿瘤细胞的入侵和转移过程中似乎尤为重要。将Lewis肺癌细胞注射于小鼠皮下，给予HMGB1抗体可以抑制肿瘤细胞的转移［13］。这一过程可能经HMGB1-RAGE (receptor for advanced glycation endproducts)信号通路介导。