高迁移率族蛋白B1及其生物学效应研究进展(3)

2014-09-10 01:18

导读：3.4 促进神经细胞的生长从小鼠大脑提取纯化的膜结合HMGB1具有调节轴突外向生长的活性［14］，提示它能够增强大脑神经元发育和外周神经元再生。HMGB1在

3.4 促进神经细胞的生长从小鼠大脑提取纯化的膜结合HMGB1具有调节轴突外向生长的活性［14］，提示它能够增强大脑神经元发育和外周神经元再生。HMGB1在神经元细胞体和轴突上含量都很丰富，位于神经元和外周胶质细胞的非细胞核细胞器上。而在大鼠神经元培养液中，抗HMGB1抗体可显著抑制轴突生长。这说明HMGB1在神经生长发育过程中起着非常重要的作用。

3.5 影响凝血、纤溶系统功能 HMGB1可影响机体的凝血功能。业已明确，HMGB1是一种强有力的肝素结合蛋白，可诱导内皮细胞释放纤溶蛋白酶原激活因子抑制物和组织型纤溶蛋白酶原激活物，还能间接促进细胞表面纤溶酶原的产生［15］。赖氨酸类似物ε-氨基乙酸则抑制HMGB1与纤溶酶原及其组织型纤溶蛋白酶原激活剂结合，提示该效应是通过与赖氨酸残基发生作用而实现的。胞外HMGB1能使纤溶酶原与组织型纤溶酶原激活物(t-PA)结合，促进纤维蛋白溶酶的产生，从而在细胞受损和组织重建中起重要作用。HMGB1还能够活化金属蛋白激酶MMP-2和MMP-9，它们是纤溶酶活化反应的下游靶分子。作为血小板内源性蛋白，人血小板活化时胞浆中的HMGB1被分泌至血小板表面，可引起血小板变形。提示脓毒症时，HMGB1对凝血纤溶活性以及血小板功能的影响可促发弥散性血管内凝血(DIC)，导致微循环障碍。

3.6 对血管内皮细胞功能的影响血管内皮细胞是一种多功能细胞，除物质转运屏障、抗血栓、促血栓作用外，还可与白细胞相互作用参与炎症的调控。实验显示［16］，重组人HMGB1与微血管内皮细胞共同孵孕，HMGB1能以时间剂量依赖方式增加ICAM-1、VCAM-1和RAGE的表达；促使TNF、MCP-1、IL-8、PAI-1和t-PA分泌；使得MAP激酶、ERK激酶、JNK激酶磷酸化，并使核转录因子NF-κB和Sp1发生核移位。提示HMGB1在脓毒症和内毒素休克时能影响血管内皮细胞的正常功能。（科教范文网http://fw.nseac.com）

3.7 对免疫系统功能的影响免疫功能紊乱贯穿于脓毒症的整个病理过程，由早期的促炎介质增加向抗炎免疫抑制状态转变，乃至终末期的免疫无反应。研究证实，可能与感染后期机体细胞免疫功能紊乱有关［15］。作为细胞核内非组蛋白的HMGB1：（1）时间-剂量依赖性影响离体培养小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能。（2）高剂量HMGB1攻击可使小鼠脾淋巴细胞增殖反应明显抑制，凋亡增加。同时，动物IL-2产生减少，IL-2/可溶性白细胞介素-2受体(sIL-2R)比值下降。不同浓度的HMGB1能够影响淋巴细胞增殖功能，并且在不同淋巴器官中发挥的效应明显不同。（3）烫伤后大量产生的HMGB1可能参与了全身和肠道局部免疫功能障碍的病理过程。休克期切痂能够减少烫伤大鼠HMGB1基因表达与蛋白释放，促进全身和肠道局部免疫功能恢复，肝、肺组织促炎/抗炎平衡及脏器功能指标得以改善。（4）丙酮酸乙酯可通过抑制HMGB1的释放及拮抗氧自由基等多方面效应减轻淋巴细胞的功能异常，即显著增加脾淋巴细胞增殖能力和IL-2产生，从而有效改善烫伤延迟复苏后细胞免疫功能障碍。