基质金属蛋白酶及其在原发性开角型青光眼研究(2)

2.2 酶原活化调节

　　多数MMP是以酶原的形式分泌的，活化后才能在细胞外间隙选择性与ECM成分结合，可由纤维蛋白溶酶依赖和非依赖性两条途径介导活化，纤维蛋白溶酶原能被其激活剂，如尿激酶类纤溶酶原激活剂，转变为纤维蛋白溶酶，后者是大部分的MMP的强大激活剂［4］。MMP间的相互激活也是其酶原活化的重要方式，如膜型MT-1可激活MMP-2，MMP-2又可激活MMP-9［5］。MMP的活化机制尚未完全明了，目前多数学者认为MMP酶原的前肽区包含一半胱氨酸(Cys)肽链内切酶开关序列，此序列与催化活性中心的Zn2 结合成配位键，使酶的活性中心被覆盖，不能与底物接触，在某些条件下，活化剂可直接打断Cys-Zn2 间的配位键，或引起前肽区裂解掉，使酶活性中心暴露而活化。

2.3 基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）的调节 　　TIMP是一组多基因家族的编码糖蛋白，是MMP的内源性特异性抑制因子，有资料证明，维持ECM正常代谢的关键在于MMP与TIMP之间的分泌平衡［6］。目前发现的TIMP有四种:TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4［7］。不同的TIMP对MMP的活性抑制具有特异性，而研究最多的是TIMP-1和TIMP-2。TIMP-1可由巨噬细胞和结缔组织细胞产生，广泛存在于组织和体液中，能被多种细胞因子诱导产生，也能抑制大多数MMP活性，它与活化的MMP以1:1非共价结合而抑制MMP，也可与MMP酶原形式结合阻止其活化；TIMP-2随MMP-2的表达而表达，很少受细胞因子的诱导，TIMP-2主要通过与MMP酶原结合抑制MMP-2，但也抑制其他MMP；TIMP-3是一种结合ECM的非可溶性蛋白，仅存在于ECM中；TIMP-4具有器官特异性。TIMP一方面结合酶原避免无活性的MMP激活，另一方面可形成MMP-TIMP复合物，阻断MMP与底物结合，从而抑制MMP活性。故TIMP不仅与酶的催化位点相结合，还阻止酶原活化。　另据报道，还有一类MMP的血浆抑制剂—α2-巨球蛋白(α2-M)，也可抑制MMP活性，其抑制作用是通过与酶的催化位点结合而实现的［8］。

3 MMP与POAG

3.1 小梁网上MMP和POAG

　　小梁网分为:葡萄膜小梁网、角巩膜小梁网和内皮小梁网，后者构成Schlemm管的内侧壁，由薄层长形内皮细胞组成，3/4的房水外流阻力在此形成。正常人眼小梁网细胞外基质（ECM）主要包括Ⅱ、Ⅲ 、Ⅳ 、Ⅴ 、Ⅵ型胶原蛋白，纤维连接蛋白和层粘连蛋白，透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素和硫酸角质素等5种氨基多糖［9］。正常情况下ECM处于不断产生和降解的动态平衡中，病理下ECM增多或(和)降解减少导致ECM过多堆积影响组织功能。故ECM正常生理功能是保证房水外流通畅的重要因素。POAG患者小梁网中细胞外基质异常堆积，如:弹力样纤维鞘源性物质、弹力蛋白、纤维连接蛋白增多［10］。现已证实在人类的小梁网细胞上存在着MMP与TIMP，并认为两者作用的平衡性对正常人眼维持小梁ECM与房水外流通畅十分重要［11］。小梁细胞中有大量的MMP-2表达和少量的TIMP-1、TIMP-2表达，分别对ECM进行降解。MMP/TIMP比例发生变化可引起病理改变［12］。也有研究发现原发性开角型青光眼中小梁网及房水中TIMP-1水平比正常和其他类型青光眼病人有显著增高，而MMP活性却显著降低［13］。正常情况下MMP的表达与其抑制剂的表达处于动态平衡中，此平衡调节对ECM正常功能具有重要意义。MMP过多表达可致组织损伤破坏，影响愈合功能；TIMP过多表达则造成ECM堆积。现代研究表明，青光眼患者小梁细胞数目的减少及其细胞外基质含量的改变使小梁网网眼狭窄或塌陷导致了原发性开角型青光眼［14］。有实验证明，激光作用于小梁网后，MMP-3、MMP-9及TIMP-1表达增加［15］。故氢激光成形术可通过增加MMP的表达而使ECM降解增加从而提高房水外流量。

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