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基质金属蛋白酶及其在原发性开角型青光眼研究

2014-11-25 03:00 基质金属蛋白酶及其在原发性开角型青光眼研究中的作用 【摘要】 基质金属蛋白酶(MMP)是一类锌离子依赖性内源性蛋白水解酶家族，主要功能是降解细胞外基质(ECM)和基底膜。近年来人们对MMP的结构功能、活性的调节及在原发性开角型青光眼发病机制和治疗中的作用有了初步的了解。本文就这方面的研究结果作一综述。

【关键词】 基质金属蛋白酶；原发性开角型青光眼；细胞外基质

原发性开角型青光眼(POAG)是常见致盲性眼病之一，迄今为止，其病因及发病机制尚不清楚。小梁网组织的ECM与MMP的动态平衡改变日益受到原发性开角型青光眼研究领域学者的关注。本文就MMP与POAG关系的研究进展综述如下。

1 MMP的结构及分类

　MMP是一类锌离子依赖性内源性蛋白水解酶，主要功能是降解ECM和基底膜，除此之外在许多生理和病理过程中发挥重要作用，例如基底膜的降解，ECM的重构，结缔组织的更新，血管的发生，再生，创伤的修复，肿瘤的发展和转移。

　MMP家族在人类目前已发现了20几位成员，新成员还不断被发现。根据其底物的特异性可将其分为五类［1］:(1)胶原酶，包括从纤维细胞、巨噬细胞、上皮细胞来源的胶原酶MMP-1，从中性白细胞中得到的胶原酶MMP-8、MMP-13和MMP-18。主要水解底物是胶原纤维，如Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ型胶原和基底膜成分。(2)明胶酶，包括主要由结缔组织细胞来源的MMP-2和主要由中性白细胞和巨噬细胞分泌的MMP-9，即明胶酶A、B，其主要底物是明胶，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型胶原和基底膜成分，MMP-2还可以分解纤维粘连蛋白(FN)和层粘连蛋白(LN)；(3)基质降解酶类，包括MMP-3，-10，-11，其底物比较广泛，主要降解Ⅲ、Ⅳ、Ⅸ型胶原LN、FN、蛋白多糖及明胶等，并能激活某些MMP；(4)膜型酶，包括MMP-4，-15，-16，-17，-24，-25，是新发现的一类，能降解几种ECM成分，有些可激活其他MMP；(5)未分类MMP，包括MMP-6，-7，-12，-19，-26，-28等，较复杂，有些底物仍不详。

所有MMP家族成员的cDNA序列具有同源性，编码4个蛋白结构区。(1)信号肽结构，与MMP合成与分泌有关；(2)前肽结构，其中含一个高度保守的PRCGVPDV氨基酸序列，在大多数MMP酶原活化中有重要作用；(3)催化结构，在所有MMP的催化结构域中都含有一段十分保守的氨基酸序列:HE-X-GH-X-X-HS-X-M，其中的三个组氨酸被认为可以酶活性中心部位Zn2 结合而形成配位键(用H表示)，从而对酶的催化活性起主要作用；(4)C-末端区，约200个氨基酸残基组成，该区调节MMP前肽与组织金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitors of metalloproteinase，TIMP)结合，在底物选择特异性中起作用或与特定细胞表面受体相互作用。

此外，此家族成员还均具有以下特征［2］ ：(1)是一种蛋白水解酶，可降解至少一种ECM； (2)激活部位含有锌离子，由此控制与酶的接触反应；(3)以酶原形式分泌，之后由纤溶酶和尿激酶的激活物裂解激活而发挥作用；(4)需要钙离子保持其稳定性，在中性活化的pH环境中发挥重要作用；(5) MMP的激活受TIMP或α2-巨球蛋白的抑制。

2 MMP活性的调节

MMP在正常组织中水平很低，当体内需要时，信号才传导至细胞，在细胞上转录调控，合成分泌MMP，反之酶则停止活动，MMP活性消失。故MMP在体内的调节十分严格和精密，可分为基因水平调节、酶原活化调节、活化后调节。

2.1 转录水平的调节

　　大量研究表明［3］，多数生长因子，包括表皮生长因子(EGF)、碱性成纤维细胞因子(b-FGF)、血小板源生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、IL-1、IL-6及激素、炎细胞因子能刺激MMP在转录水平的表达。在大多数MMP(MMP-1、MMP-3、MMP-9等)基因的调节序列中，含有TATA盒，在此TATA盒前，存在多种转录调节因子结合位点，多种原癌基因如c-fos和c-jun的表达产物，能与这些位点结合，刺激MMP的转录，也就是说，当某种刺激因子引起细胞增殖、ECM产生增多的同时，也诱导了MMP的表达，这可能是正常组织保持ECM动态平衡的重要机制之一。与其他MMP不同的是，MMP-2基因的调节序列不含TATA盒，其表达也很少受原癌基因的影响，被认为是一种典型的管家基因。MMP mRNA的表达受许多因素的影响，如神经激素、细胞因子(CK)、化学因素等，它们对MMP基因的启动区产生诱导或抑制作用，从而启动或关闭MMP mRNA的表达。