血管生成素(3)

　　2.2 Ang2与肿瘤血管生成

　　2.2.1 Ang2在肿瘤中的表达及其对肿瘤生长的作用 Ang2参与多种肿瘤的血管生成，且与肿瘤血管形成的数目、肿瘤的临床分期及预后关系密切。Ahmad等应用Ang2cDNA转染人结肠癌细胞HT29建立小鼠荷瘤模型，发现Ang2转染组的肿瘤体积明显变大，肿瘤组织内血管密度明显增高，肿瘤细胞的增殖指数高；而Ang1转染组肿瘤的生长、血管密度均较对照组低，推测Ang2可能通过拮抗Ang1促进血管新生，从而加速肿瘤的生长。Etoh等对胃癌病例的研究也发现，组织中Ang2高表达同时伴有血管密度增高、成熟度下降，患者临床TNM分期晚,术后生存率低。用Ang2转染的胃癌细胞接种裸鼠，结果发现肿瘤转移率增高，且转染的胃癌细胞在体外VEGF存在的条件下，能促进人脐静脉内皮细胞分泌更多的金属基质蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMP）和尿激酶等蛋白水解酶，这可能与Ang2促进肿瘤生长、转移有关。

　　2.2.2 Ang2在肿瘤血管生成中的可能作用机制 Ang2在早期可促进血管退化。在肿瘤形成早期，肿瘤细胞与宿主共择（cooption）并形成一个血供较好的血管区，但这些血管并不随肿瘤的生长而生长，却发生了退化，同时伴有Ang2表达增多。其可能的原因是肿瘤组织和健康组织为同一血供，由于肿瘤组织生长快、代谢高，较正常组织有优势，此时机体就自分泌Ang2进行“自杀性防御”，破坏被肿瘤组织占据的血管，阻止肿瘤的进一步生长。这期间VEGF的表达不增高，肿瘤组织表现为血管退化、肿瘤细胞凋亡。随后，边缘残存的肿瘤在缺氧的刺激下，产生大量的VEGF。Ang2参与血管形成的启动阶段和激发阶段。Ang2开始通过拮抗Ang1破坏肿瘤血管，消除血管基底膜和血管旁细胞对血管形成的限制，并激活了内皮细胞；然后，在残余肿瘤细胞受到缺氧等刺激大量分泌VEGF的情况下，活化的内皮细胞对VEGF的作用极为敏感，迅速发生增殖、侵袭、迁徙，新生血管芽生。但由于Ang2的持续高表达拮抗了Ang1稳定血管的作用，所以新生的肿瘤血管管壁不完整，渗透性高。在肿瘤的生长过程中，发生了原宿主成熟血管的退化和肿瘤新生血管形成的双向效应，同时伴有Ang2的持续性增高和VEGF迟发性增高。另外，Ang2可通过细胞整合素激活FAK(focal adhesion kinase)、p130Cas和JNK(cjun NH2terminal kinase)，促进MMP2的表达与分泌，引起内皮细胞的迁移，促进肿瘤新生血管的形成，引起肿瘤的生长与转移。

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