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加强促进NSC增殖分化的因素或解除抑制NSC增殖分化的因素,都将有利于AD患者海马内源性NSC的增殖分化,实现AD的治疗效应。周思朗等[21]从增加神经营养类物质以促进原位诱导内源性NSC增殖分化的角度,采用前脑Meynert基底核注射红藻氨酸形成的AD模型,每天予以侧脑室注射碱性成纤维生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF),7 d后发现,室管膜下区及海马齿状回代表NSC的溴脱氧尿嘧啶核苷(bromodeoxyuridine, BrdU)阳性细胞明显增加,提示bFGF可促进AD模型大鼠脑内NSC的增殖分化;同时,AD模型大鼠的学习记忆能力亦有所改善。此外,对表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)[22]、脑源性神经营养因子[23,24]、血管内皮生长因子[25]和胰岛素样生长因子1[26]等的研究也获得了类似的结果。一些学者则从抑制NSC增殖分化因素的角度进行研究,结果发现:海马齿状回内骨形态发生蛋白及其受体的高水平表达,是抑制海马NSC增殖分化的关键因素[27~29]。抑制内源性noggin蛋白的表达,可使NSC增殖分化降低,同时学习记忆能力下降[30];给予侧脑室注射外源性noggin蛋白,可拮抗骨形态发生蛋白4,促进NSC增殖分化,增强学习记忆能力[31,32]。此外,给予EGF和FGF或两种以上物质进行联合注射,亦可获得类似的结果[33]。虽然动物脑内注射实验已取得了很好的疗效,但要在临床推广应用仍存在难以长期坚持的问题。联合注射的疗效可能更好,但究竟如何进行联合,目前尚无明确的答案。
3神经干细胞修复研究的针刺介入
临床研究[34~36]表明:针刺治疗AD主要在于改善认知和学习记忆的能力。在其作用机制的研究方面,已经进行了针刺治疗AD的行为学、神经递质(乙酰胆碱、兴奋性氨基酸等)、血浆一氧化氮、细胞因子、血清β淀粉样蛋白、生长因子、突触可塑性和信号传导[37~45]等多方面的研究,但尚无应用针刺原位诱导内源性NSC进行AD治疗的作用机制研究的相关报道。但针刺原位诱导AD海马内源性NSC具有其自身的优势和极大的可行性。在自身优势方面,针刺疗法的作用原理不是从外部向机体增加物质,而是充分调动机体自身的内在潜力,发挥治疗和调整效应,这样可以避免NSC外源性移植或注射诱导所带来的伦理道德、免疫排斥以及难于长期坚持等问题。其次,有研究发现[46],外源性给予两种或两种以上的某些物质进行联合诱导,效应会是1+1>2,但哪些物质进行联合诱导效应最佳,尚未有明确的结论。目前公认,针刺疗法具有综合性、整体性、双向性等自身调整的特点和优势,可以从多环节、多途径进行调整。它既可能增强NSC增殖活化的因素,也可能解除抑制NSC增殖活化的因素,从而发挥最大的诱导效应。针刺原位诱导除了有自身的优势外,还有极大的可行性。首先是间接依据方面,目前针刺对脊髓损伤、脑梗死和帕金森病后NSC作用的研究已取得部分成果。Cui等[47]制作大鼠脊髓损伤模型后,行督脉电针,1次/d,电针7 d后,检测NSC增殖和分化标记物nestin的表达。结果显示:在督脉电针后第7、14、21和28天,nestin的表达均增加,且增加的nestin阳性细胞数与神经功能改善相平行。李常新等[48]研究表明:电针可通过干预脑内内源性NSC的变化促进脑梗死的恢复。电针治疗不仅可促进室管膜下层、病灶周围及海马NSC的增生,促进急性期新生神经元的增多,还可使病灶周围、迁移流动带处及海马移行细胞及移行的NSC增多,增加移行的新生神经元。我们在已完成的“电针对帕金森小鼠NSC多巴胺神经元突触形态与功能可塑性影响的研究”中发现,针刺可诱导黑质致密部内源性脑源性神经营养因子[49]和NSC标记物nestin的表达,促进NSC的增殖、分化,从而促进突触可塑性的发挥。这些研究结果为针刺原位诱导AD海马NSC的可能性提供了间接的依据。在直接依据方面,我们在已结题的“电针促进老年痴呆大鼠海马神经元突触可塑性的影响及机制”的研究中发现,电针可以诱导老年痴呆大鼠海马内源性神经生长因子、一氧化氮和cfos的表达,从而增强海马残存神经元形态的可塑性,发挥其代偿功能[43];同时,与学习记忆密切相关的海马胆碱能神经元阳性数目增多,乙酰胆碱转移酶活性增强。结合Calza 等[50]的研究发现,神经生长因子可以诱导海马NSC定向分化为胆碱能神经元,我们认为:针刺疗法极有可能是通过增强海马内源性神经生长因子的表达,促进了海马内源性NSC的增殖活化,并定向分化形成新生的胆碱能神经元。如果能作进一步的深入研究,将会为针刺治疗AD作用机制的研究提供新的思路和方向。