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血管麻痹综合征的研究现状

2015-03-01 01:01 毕业

血管麻痹综合征(vasoplegic syndrome ,VS)[1]，是1种心脏手术病人脱离体外循环(CPB)后早期发生的、以严重的低血压伴血液动力学高排低阻为特征的现象，类似脓毒血症暖休克的变化，又称血管扩张性休克（vasodilatory shock) [2]。因其死亡率较高而长期困扰临床医师，麻醉医师对其有所认识和了解，将极大提高围手术期处理水平。现就VS发生的特点、危险因素、可能机制及防治手段进行阐述。

1、血管麻痹综合征的临床特点
1994年，Gomes等[1]提出血管麻痹综合征后，受到了愈来愈多临床医师的重视。其发病率为0.4%～8.0% [2,3]。VS是指在脱离CPB后6h内出现的1系列综合病症，通常具备以下血流动力学特点：(1)严重并持续存在的低血压，平均动脉压(MAP)<70mmHg(1mmHg=0.133 kPa)；(2)心输出量正常或升高，心脏指数(cardiac index，CI)>2.5 L.min-1.m-2；(3)体循环血管阻力降低，体循环血管阻力指数(systemic vascular resistance index SVRI)<1400 dyn.sec.cm-2.m-2。
同时还伴有其他1些临床特点，包括：(1)心脏充盈压减低，肺毛细血管楔压(PCWP)4～11mmHg，但补液扩容对改善血流动力学作用不明显；(2)心动过速，心率> 100次/min；(3)肢体末梢毛细血管充盈好，氧饱和度正常，尿量减少；(4)较长的体外循环时间，大多数发生血管麻痹综合征的病人均因病情复杂而使体外循环时间比常规手术所需的时间要长；(5)出现时间较早，往往在手术室或术后6h内即有起始症状；(6)需要数小时甚至数天使用大剂量缩血管药物(如去甲肾上腺素)才能维持MAP≥60mmHg，但无末梢厥冷、甲床发绀和脉搏细弱等现象；(7)经过36～48 h缩血管药物支持后如果症状未发生明显改变，则可能引起心输出量的下降并成为术后低心排综合征、多系统器官衰竭的1个危险信号。血压对增加缩血管药物的剂量缺乏反应也是1个预后不良的标志。 （科教论文网 lw.NsEac.com编辑整理）
Swan-Ganz导管在VS 的诊断方面起着重要作用，通过Swan-Ganz漂浮导管可以获取心脏前、后负荷情况，如CO、CI、PCWP、CVP等，结合动脉压力监测，可以得出更多的血流动力学指标，为临床诊断、治疗、预后评估及科学研究提供依据。

2、血管麻痹综合征的危险因素　
主要的危险因素有:
(1) 术前心功能差、LVEF 低。有报道病人术前LVEF<0.35，则术后VS的发生率为64%[2]。可能是因为左心室功能低下者对循环中的儿茶酚胺反应性差，引起血管紧张性下降。
(2) 体外循环转流时间长。由于病人的病情复杂或者术中出现1些无法预料的情况而导致CPB时间较正常手术明显延长。CPB后低血压可能与长时间的CPB和主动脉阻断，促使内毒素产生和细胞因子释放有关。Gomes等[3]的回顾性研究对此进行了证明，他们VS 病人的平均CPB时间为121min。
(3) 术前使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。术前使用ACEI会增加术后血管收缩剂的用量，有研究表明, 术前应用ACEI与否, VS 的发生率为26.7 %对2.6 %[4]。Armand 等[4]认为:ACEI1方面减少了血管紧张素Ⅱ的合成，削弱了其缩血管作用，另1方面妨碍了缓激肽的降解而导致扩血管效应，导致术后体循环血管阻力(SVR)下降，而促进了VS的发生。
(4)术前使用肝素也是VS的1个独立风险因素。

3、血管麻痹综合征的可能机制　
到目前为止，VS 的发生机制尚不10分明确,没有证据表明它是单因素作用的结果，估计有多种因素在其发生发展过程中发挥了作用。
VS发生的可能机制有：
(1) 与炎性反应有关：CPB过程中，血液与循环管道及膜肺的接触可激活白细胞发生炎症反应，转流中液体量的扩充也是导致炎症反应的1个因素。参与其间的不仅有嗜中性粒细胞、单核细胞和补体系统，还有如凝血及纤溶等系统和1些细胞因子。如白细胞介素21(IL21)和心钠素(ANP)升高，使环磷酸鸟苷(cGMP) 升高引起血管舒张。CPB后缓激肽增加引起血管舒张。

(2) 与血管内皮细胞损伤有关：CPB过程中次级血管内皮的损伤可影响内皮细胞膜的通透性、脂质运输、血管紧张度、凝血及纤溶，并导致炎症反应。该过程中1系列血管活性物质的释放可导致血管舒张，其中包括内皮细胞源性的1氧化氮(EDNO)和前列环素(PGI2)。非CPB冠脉搭桥手术虽然避免了体外循环的致炎因素，但并不能完全避免VS的发生。手术创伤、失血或输血、低温等都有可能导致全身炎性反应。围术期细胞缺氧、组织中毒，使血管平滑肌细胞内ATP浓度下降、氢离子和乳酸浓度上升进1步导致ATP敏感K通道的开放，细胞膜超级化，电压依赖性钙通道关闭，细胞外钙离子难以进入细胞内，导致血管平滑肌舒张。Speziale等[5]对在CPB下接受冠状动脉旁路移植术的病人进行了研究,发现VS 病人CPB 后血浆亚硝酸盐(NPL)水平有明显的升高，各种因素都显示出NO在VS发生中的关键性作用。尚未见其它血管活性物质与血管麻痹综合征相关的报道。
(3) 与内毒素的作用相关：VS的血流动力学改变与败血症休克极其相似，心排无明显减少，而外周阻力小、肢端灌注好。在败血症时，循环系统中的内毒素是发生休克的触发因素。在CPB过程中产生了高水平的内毒素可激活血管平滑肌上的K+通道、抑制Ca2+通道，导致血管舒张、内脏器官的低灌注[2]。CPB可通过内脏的血液循环对灌注的器官产生缺血性损害并伴随水肿形成、间隙充血以及间隙内部进入血液循环的细菌通道。细胞因子的释放诸如TNF-α、白介素（interleukin）已经证明在CPB中由体外循环所激活介质的水平与夹闭主动脉和灌注的时间相关。
(4) 与精氨酸血管加压素(arginine vasopressin，AVP)水平有关:
Argenziano等[2]的研究显示发生VS的病人其CPB后的AVP水平明显降低。AVP减少的原因可能有[2]：潜在的神经激素作用提高心脏充盈压，激活心房牵张受体，通过迷走神经抑制AVP 的释放：CPB后ANP常升高，而ANP可抑制AVP分泌。此外，自主神经功能障碍亦导致AVP分泌减少。 （科教作文网http://zw.nseAc.com）
(5) 与CPB术中的低温有关：许建屏等[6]在动物实验中发现低温可能是心脏病人CPB术后发生VS的1个原因，他们的研究显示低温导致血管的紧张度和对肾上腺素缩血管的反应性明显降低了。

4、血管麻痹综合征的治疗及预防
　　由于病因机制未明，多种因素在其发生发展过程中发挥了作用，血管麻痹综合征很难预测。文献报道VS病人的死亡率为2.8%～25.0%[2,3]。因此，应当强调的是预防大于治疗。1是使CPB管道达到最接近血管生理的要求，即CPB管道人工血管内皮化；2是避免使用CPB，发展非CPB下的心脏外科手术，如非CPB下不停跳冠状动脉旁路移植术等，以减少或消除CPB对机体的不良影响。对重症病人术前应进行认真的准备，制定完善的手术计划，避免术中长时间的转流。对于存在VS危险因素的病人，包括术前长期服用ACEI、应用肝素和低LVEF者应提高警惕，术前予以放置Swan-Ganz导管，严密监测血流动力学指标。对那些术后早期出现的中心静脉压(CVP) 、肺毛细血管楔压(PCWP)未明显增高甚至降低，对血管活性药物反应不佳的顽固低血压及少尿应当引起足够的重视。由于VS的特殊病理生理变化，目前不主张补充过量的液体，以避免因输入大量血液、胶体及晶体溶液，导致肺水肿甚至呼吸衰竭，而延长呼吸机使用时间[3]。
1旦确诊为VS，即应早期、长时间运用缩血管药物治疗，直到症状改善。去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）是目前最为常用的血管收缩药，剂量为0.05～5.00μg.kg-1.min-1，持续使用至症状消失。NE 能有效地纠正血流动力学高排低阻现象，并提高平均灌注压而对外周血流量或肾脏血流量无显著影响。Gomes等[3,7]对CPB 术后和非体外循环冠状动脉搭桥(OPCAB)术后发生VS 的病人给与了
0.12～5.0μg.kg-1.min-1 的NE，时间长达8～144h，取得了良好的疗效。 （科教作文网http://zw.ΝsΕAc.com发布）
我们处理过8例VS的方法是：当多巴胺剂量达10.0μg.kg-1.min-1 时，开始加用肾上腺素或NE，肾上腺素的剂量为0.05～0.5μg.kg-1.min-1；NE最大剂量达2.5μg.kg-1.min-1。同时给予大剂量的钙剂及糖皮质激素。
AVP 是另1种常用的收缩血管药, 剂量为0.01～0.10 IU/min，对VS 者升压作用明显。AVP 既可单独应用，亦可与儿茶酚胺合用。AVP 除与儿茶酚胺1样通过激活Ca2+通道，使血管平滑肌细胞内的Ca2+浓度升高影响血管收缩功能，并有负反馈作用外，还可抑制cGMP 的产生和血管平滑肌上的ATP 敏感性K+通道的活性，所以当发生儿茶酚胺抵抗时AVP 仍可有效[2。 Argenziano等[2 应用AVP 0.01～0.10 IU/min 明显提高了病人的MAP，并且减少了NE 的用量。Masetti等[8]在NE 剂量超过30μg.kg-1.min-1 时，对VS 病人静脉推注0.1～1.0 IU/min 的AVP，病人的收缩压、SVRI、CI 和尿量均有显著的增加。他们认为使用大剂量的AVP 是治疗CPB 术后VS 病人的有效办法。Morales 等[9]对左室辅助装置(LVAD) 置入后发生VS 的病人应用了(0.09 ±0.05) IU/min 的AVP，使其MAP 增加了(58±13～75±14) mmHg。Rosenzweig 等[10]对11例CPB 术后出现VS的患儿使用了0.0003～0.002 IU.kg-1.min-1 的AVP，使9 例患儿血液动力学情况得以明显改善而生还。Dunser 等[11]总结了临床上治疗由各种原因引起的VS的情况，推荐使用2～6 IU/ h 的AVP 作为儿茶酚胺类血管升压药的补充。 Friesenecker[12]分别应用 NE 2μg.kg-1.min-1和AVP (0.0001 IU.kg-1.min-1，相当于70 kg患者4 IU/h)连续输注，均能有效提高MAP，认为AVP适用于儿茶酚胺类治疗无效的血管扩张性休克。
由于VS与NO有关，研究提示NO阻滞剂可能会成为治疗VS的新型药物。但由于NO的产生与系统低血压之间的关系还不太明确，NO阻滞剂还未能常规应用于临床[5]。Levin等[13]在1个多中心的研究中，通过静脉运用NO阻滞剂亚甲蓝(methylene blue, MB)1.5 mg/kg，有效地降低了VS的死亡率，与安慰剂组相比其死亡率为0对21.4 %(P=0.01) 。今后对于1线治疗无效的病例，应用MB 可能是治疗顽固性VS的有效方法[14,15]。早期应用MB可防止全身血管阻力降低的进1步发展，即使对于那些对NE有反应的患者也会有效。应用MB还可减少需要长期使用血管收缩剂的情况。但是，MB应否作为血管麻痹患者的1线治疗仍存在争议，在广泛常规使用之前，关于MB的给药剂量和使用方案还需要有更多的科学依据来阐明MB在儿茶酚胺难治性VS治疗中的作用。 （科教作文网 zw.nseac.com整理）

总之，VS是1种以低灌注、乳酸性酸中毒和重度的、对儿茶酚胺耐受的血管扩张性低血压等3联征为特征的CPB术后严重并发症[13]。虽然VS的发生率较低，但其凶险的预后，应当引起我们足够的重视。早期发现、早期诊断，大剂量运用NE为主的升压药物和联合运用AVP是挽救病人生命的关键，MB的应用可能是治疗VS的另1条有效的途径。处理VS的成功经验，可以应用于临床医学诸如感染性休克、终末期肝病的防治。同时对于VS还需要进1步的基础和临床研究。