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全身麻醉对脑功能的影响
丁超 孙莉
中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院麻醉科
全身麻醉过程是对中枢神经系统功能强烈干预的过程.随着
基因组学和蛋白质组学技术的成熟,正电子发射断层扫描(PET)
和功能核磁成像(fMRI)等技术快速发展,人们发现围术期的麻醉
处理会对脑的蛋白表达和功能产生1定影响,而且相关的影响会
整合到人格行为,学习,记忆,认知功能当中.现就国内外相关
的研究进展综述如下.
1 吸入麻醉对脑蛋白表达的影响
最新的研究显示吸入麻醉药物可诱发肺和肝内的基因表达
发生改变,在异氟醚麻醉过程中及麻醉后存在C-fosRNA的增加
及诱导型1氧化氮合酶(iNOS)蛋白浓度增加,但这些在"信使
RNA" (mRNA)水平的变化并不能证明存在蛋白水平的改变,生
命体的统1性来源于基因组,而复杂性和多样性则取决于蛋白质
组.因此,Futterer等应用2维凝胶电泳和质谱测量法,通过
高效,快捷和高通量的分子生物学技术,测定吸入麻醉前后脑内
差异表达的蛋白质.结果显示在吸入麻醉后至少72h内存在蛋白
质表达改变,这些蛋白在神经递质的突触传递及新陈代谢等方面
发挥重要作用.例如:1氧化氮通路中的DDAH在地氟醚麻醉后
表达增强,并至少持续72h.这个结论支持由于诱导型1氧化氮
合酶增加所致NOS增加,进而使1氧化氮合成增多.另外,在研
中发现dynamin-1在异氟醚麻醉后减少,而dynamin-1 是网
格蛋白依赖性胞饮作用的介质.dynamin-1的减少引起神经突触
膜蛋白的功能性结构改变,这提示我们突触递质释放过程(能量
传递过程)有其相对应的蛋白结构改变.其他许多在麻醉前后脑
内差异表达的蛋白与糖酵解和3羧酸循环密切相关,这些结果都 （科教论文网 lw.NsEac.com编辑整理）
提示我们在吸入麻醉后3h,即存在脑蛋白表达改变,并至少持
中华麻醉在线 http://www.csaol.cn 2007年9月
续到术后72h,这个时间远远长于临床上吸入麻醉后的恢复时
间.随着蛋白质组学的进1步发展,脑蛋白图谱和人类蛋白图谱
将得以构建,我们对麻醉相关蛋白表达的改变以及靶向蛋白水平
的麻醉监测将进入1个崭新的领域.
2 全身麻醉产生意识消失的机制
全麻药物究竟是如何作用于中枢神经系统产生意识消失的
状态,至今仍存在着不同的观点.1种观点认为机体的意识觉醒
状态是由中枢神经系统中特定的神经结构维持,药物对这些部位
的作用是产生意识消失的关键;而另1种观点则认为意识觉醒状
态与整个中枢神经系统信号传导网络的整合活动有关,如神经元
间的同步化活动,神经振荡,适应性共振,自行更新的反射模式
等,意识的消失是药物对这种整合活动的抑制或阻断,而与特定
的神经结构无关.目前,针对全麻药对脑的影响这个问题,应用
PET脑显像技术进行研究,结果表明:无论是静脉麻醉药还是吸
入麻醉药,可能都是通过作用于特定的神经结构——丘脑和中脑
网状结构,抑制其功能,产生意识消失的;静脉麻醉药与吸入麻
醉药相比有着不同的中枢作用通路,静脉麻醉药更倾向于抑制皮
层上相关神经元的活动,而吸入麻醉药的作用则更为广泛和复
杂;麻醉药的镇静和遗忘作用是对皮层上与觉醒和记忆相关脑区
(如前额皮层,顶皮层等)的神经元活动抑制的结果;同时,全
麻药物的中枢抑制作用具有剂量依赖性和结构特异性.
3 全身麻醉对学习,记忆,认知功能的影响
在人类的认知功能中,记忆是最核心和最重要的脑功能.大
脑中直接主管记忆的是皮层的边缘系统,其中杏仁核,海马与记
忆有密切关系.海马外周的颞叶也参与记忆.目前证实,记忆过 （科教论文网 Lw.nsEAc.com编辑整理）
程中突触可发生某些形态和功能的变化即突触的可塑性改变.可
塑性突触是信息传递和储存的基本场所,是人类从幼年,成年到
老年能够不断学习和记忆过程的神经基础.短期记忆的神经基础
仅仅是1种电流性变化,是正在工作的神经元活动以电流形式的
变化将信息储存下来,学习和记忆过程存在突触传递的增强和减
弱.长期记忆则需上升为生物化学变化和形态变化,首先把来自
外界的刺激换成电流信号,再以生化学的变化来接收信号,形成
新的神经回路.因此与脑内某些永久性功能和结构变化有关,需
要合成新的mRNA和蛋白质分子.老鼠学习后RNA碱基比例发生
变化是记忆储存在核酸分子上的证据.蛋白合成抑制剂影响学习
后记忆的巩固.麻醉,缺氧,低温使神经细胞活动停止,但1般
来讲只影响短期记忆不影响长期记忆.
在动物实验研究中,人们发现达到临床手术要求的麻醉药物
浓度将对脑的学习,记忆,认知功能及行为表现能力产生1定影
响.如Jevtovic-Todorovic等发现吸入麻醉后发育期的鼠脑产
生广泛的神经退行性变,并导致海马神经元突触传递功能损害,
进而产生持久的学习,记忆功能缺失.而我们当前应用的吸入全
身麻醉药物或者具有NMDA受体阻断特性(如谷氨酸作用于NMDA
的受体亚单位减少兴奋性神经信号传递),或者具有GABA受体调
强的特性(如通过激活氯离子通道作用于GABA的β1亚单位抑制
突触信号传递).证明应用谷氨酸等NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)
受体阻断剂或GABA(γ-氨基丁酸)激活剂能诱使发育期的脑(即
脑的神经突触生长发育时期)产生广泛的细胞凋亡性神经退变.
该研究提示我们在儿科和产科麻醉中诱导和维持满足外科手术
要求的麻醉深度可能会对发育期的人脑产生有临床意义的损害. （转载自http://zw.nseac.coM科教作文网）
参与记忆过程调制的除了氨基酸类递质外,还有中枢胆碱能
系统,儿茶酚胺类递质,神经肽等.毒蕈碱受体阻断药东莨菪碱
削弱学习和记忆;胆碱酯酶抑制药毒扁豆碱增强学习和记忆;肾
上腺素加强对事件记忆的贮存;而β-肾上腺能受体阻断药可以
拮抗此增强,但仅对情绪激动者有效.
多巴胺参与短时记忆的调制,损毁杏仁中央核可减少应激引
起的前额皮层多巴胺更新的增加,说明应激对记忆的影响是通过
杏仁对皮层多巴胺受体活动的影响而产生的.垂体后叶加压素增
强记忆的巩固;脑啡肽,阿片受体激动药破坏记忆的保持,拮抗
药纳洛酮则相反.
Culley等在动物实验中证明了iso-NO麻醉减弱了对已掌握
的空间记忆任务的行为表现能力,并且这种影响持续到麻醉后数
个星期,并且证实经历了iso-NO麻醉后,白鼠在辐射状迷宫实
验中存在与运动功能损害无关的持续性行为表现缺陷.这种现象
无年龄特异性.(即成年和老年鼠均存在吸入麻醉后的行为表现
缺陷),而且在辐射状迷宫实验中,麻醉后鼠的行为表现功能缺
陷,长于所用药物的药理学改变所预期的时间.提示我们吸入麻
醉药物可能产生术后长期的学习/记忆功能缺失.
Butterfield在动物实验中发现单次临床剂量的麻醉并不
会损害已良好掌握的高级认知功能和精细运动的协调能力,但重
复多次麻醉会对老年鼠的获得性运动功能及精神活动功能产生
1定程度损害.目前为止,POCD在中青年及儿童患者中是否存
在还没有系统调查,长时间或者反复使用麻醉药是否会对小儿智
力发展,人格形成造成持久的影响尚不可知.但已有证据表明异
氟醚在临床应用浓度下,可通过阻断肌纤蛋白的聚合作用消除神
经元树突棘的形态变化,故认为吸入麻醉药可影响脑内兴奋性突 内容来自www.nseac.com
触的形态可塑性.可见,在婴幼儿神经系统发育的关键时期,如
果长时间,反复应用麻醉药很可能会引起中枢神经系统神经元结
构和功能的改变.
4 全身麻醉对脑的神经电生理过程的影响:
近年发现有关记忆在突触传递的1个可塑性模式 —— 海
马长时程强化(long - term potentiation , LTP).LTP功能
与记忆形成相关,即通过激活简单刺激传递链而增强突触兴奋性
氨基酸与NMDA亚系受体的结合功能.实验发现,给动物成串的
条件电刺激后,单个刺激引起峰电位和兴奋性突触后电位(EPSP)
的振幅增大和潜伏期缩短.这种易化现象可持续10h甚至24h
以上,称为长时程强化(LTP).如果条件刺激每隔24h重复1次,
单个刺激引起的EPSP增大可持续12d以上,少数动物停止给条
件刺激后,LTP现象仍能持续2个月之久.1定强度的刺激可提
高单个刺激引起的EPSP的幅度,而1定频率的刺激可使EPSP
产生叠加效应,结果使突触后膜的去极化达到1定的程度,使位
于(NMDA)受体通道内阻止Ca2+内流的Mg2+移开,这样当递质(Glu)
与NMDA受体结合后,通道打开,Ca2+内流,触发1系列生化反应.
NMDA受体是双重门控通道,既受电压门控也受递质门控.膜去
极化使堵塞通道的Mg2+移开后,谷氨酸与NMDA受体结合才能使
通道打开.目前发现是蛋白激酶系统被Ca2+激活,参与LTP诱导
过程.而LTP维持需要合成新的蛋白分子.
Mikuler等在鼠脑海马CA1神经元的电生理的研究中,通过
测试兴奋性突触后电位EPSP强度以及成对脉冲的突触量化效
果,发现临床相关浓度的吸入麻醉药通过突触前某些部位的活动
抑制谷氨酸盐的释放.同时也增强了对突触后谷氨酸盐NMDA受
体的抑制,进而对兴奋传递产生麻醉剂诱导性抑制并最终直接导
致中枢神经系统的抑制.
Pearce等研究了吸入麻醉药对鼠脑海马脑片神经元突触传