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摘要:镁离子是多种酶的辅基或辅助因子,参与机体糖、脂肪、蛋白质的代谢,在中枢神经系统中具有重要的代谢和调节功能。脑缺血后脑内镁离子浓度显著下降,给予镁剂治疗后可降低脑梗死患者的死亡率和致残率,说明镁对缺血性脑损伤有保护作用,实验研究也证明了这一推测〔1〕。镁对缺血性脑损伤保护作用复杂,涉及脑缺血损害的多个病理环节。本文将镁离子对缺血性脑损害的保护作用机制作一综述。
关键词: 镁离子;脑缺血;脑损害
1 钙拮抗作用
细胞内钙超载是脑损伤后神经细胞死亡的最后途径,抑制细胞内钙超载可明显减轻神经元损伤,促进脑功能恢复。Mg2 参与调节细胞Ca2 转运和储存等功能,细胞内Mg2 下降则丧失原有正常状态下Mg2 对Ca2 的调节能力,造成Ca2 内流增加,引起细胞的毒性损害。细胞外Mg2 是Ca2 内流的天然拮抗剂,Smetana〔2〕研究表明,Mg2 可以阻止Ca2 向细胞内流入。镁抑制钙内流,减轻钙超载的作用主要通过以下途径:(1)镁能阻断细胞膜上的电压调节钙通道和N布谆睤蔡烀哦氨酸(NMDA)受体钙离子通道的闸门调节作用,减少Ca2 内流。(2)影响离子交换:①通过Mg2 睳a 交换而抑制Ca2 睳a 交换,②通过Mg2 睠a2 交换使细胞内过多的Ca2 外流。(3)影响细胞膜上的酶:细胞膜上的Ca2 睞TP酶、Na 睰 睞TP酶均为镁依赖性酶,当增加细胞外液Mg2 时,可增加Ca2 睞TP酶和Na 睰 睞TP酶的活性,从而加强细胞排出钙离子的能力,使钙超载得以缓解。(4)抑制细胞内信号传递系统三磷酸肌醇(IP3)的释放,IP3的作用是与胞内Ca2 库(如内质网/肌浆网)膜上的IP3受体(为IP3门控的钙通道)结合,使Ca2 从钙库释放,增加胞内的游离Ca2 。
2 抑制兴奋性氨基酸的释放
兴奋性氨基酸(EAAs)对中枢神经系统有兴奋毒性作用,其中最重要的是谷氨酸(Glu)。在脑损伤、脑缺血缺氧等病理条件下,会导致Glu过量释放。EAAs与突触后膜受体结合,导致钙通道开放,Ca2 大量内流引起继发性脑损害。EAAs受体有三种亚型:NMDA受体,KA/AMPA(海仁藻酸盐/2舶被3掺腔5布谆4惨煳於袼岜酸)受体及亲代谢受体。其中NMDA受体是受配基调节的离子通道,对Ca2 具有通透性,其开放和关闭状态与Mg2 密切相关〔3〕。当NMDA受体与Mg2 结合时,受体处于关闭状态,阻止Ca2 内流;当与 Zn2 、Glu、甘氨酸(Gly)、多胺(polyamine)结合时,受体处于开放状态,Ca2 大量流入细胞内,引起细胞钙超载,导致神经细胞变性、坏死。因此,Mg2 是非竞争性NMDA受体拮抗剂,参与兴奋性氨基酸的代谢。另有研究显示〔4〕,镁能抑制兔全脑缺血再灌注30 min海马天冬氨酸和甘氨酸的过度释放以及抑制γ舶被丁酸的耗竭。Mg2 的缺乏将导致NMDA受体的激活,引起短期内EAAs的重摄取受抑制和刺激神经细胞进一步释放EAAs,导致细胞外液EAAs的蓄积。 (科教作文网http://zw.NSEaC.com编辑发布)
3 减少自由基产生及清除自由基
自由基引起的组织损伤是缺血性脑损害重要的病理生理过程,组织细胞缺血、缺氧导致自由基大量产生,引发一系列病理损伤。镁对自由基的影响表现在两个方面:
3.1 减少自由基生成 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶是自由基产生的关键酶,能催化产生超氧根,镁离子可抑制该酶活性,从而减少自由基生成。另外,当Mg2 缺乏时导致细胞内Ca2 增加,使黄嘌呤氧化酶大量产生,活化ATP酶使ATP分解加速,ATP降解生成的次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶作用下发生各种自由基反应,产生大量的自由基。
3.2 加强自由基的清除 (1)超氧化物歧化酶(SOD):SOD是清除O2的抗氧化酶,在真核细胞中有三种SOD:位于胞浆的Cu,Zn睸OD、位于线粒体的Mn睸OD和分泌到细胞外的SOD(extracellular superoxide dismutase,EC睸OD)。吕晓华等〔5〕报道,基础状态下Mg2 能增强EC睸OD 的活性,并能逆转H2O2对EC睸OD 的灭活。Kuzniar等〔6〕研究发现,镁缺乏心脏SOD活性下降达17%。(2)谷胱甘肽过氧化物酶(GSH睵x):该酶是哺乳动物细胞中清除H2O2最重要的酶,是细胞内抗脂质过氧化作用的酶性保护系统的主要成分之一,细胞胞液和线粒体基质中存在含硒和不含硒两种GSH睵x (Se睪SH睵x 和non睸e睪SH睵x)。吕晓华等〔5〕研究发现,Mg2 能增强基础和H2O2作用下Se睪SH睵x 和non睸e睪SH睵x 的活性。(3)过氧化氢酶(CAT):CAT可催化H2O2转变为H2O和O2。Shivakumar等〔7〕研究发现,低镁饲养大鼠血浆中CAT活性显著降低。(4)谷胱甘肽(GSH):GSH是体内另外一种自由基清除物质,Freedman等〔8〕研究发现,缺镁时大鼠细胞内GSH的浓度显著下降(从1.22 μmol/ml 下降到0.46 μmol/ml)。其原因可能与非蛋白巯基有关,非蛋白巯基是合成GSH 的重要前体物,镁的缺乏抑制巯基前体合成GSH的速度(或数量),此外,还可能与低镁引起合成GSH的酶活性下降有关。