bFGF及其信号传导与乳腺癌的关系(2)

　　3.1 乳腺癌中bFGF信号转导通路

　　Swee等[7]研究发现，在MCF-7乳腺癌细胞系中，bFGF调节survivin的表达是通过ERK1/2依赖的途径进行信号转导的; Suyama等[8]研究发现，在N-钙黏蛋白存在的条件下，bFGF可以持续激活MAPK/ERK信号转导通路，导致MMP-9基因转录活性增强以及细胞的侵袭性增加，使肿瘤细胞获得转移的特性。

　　Liu等[9]研究发现，bFGF和TPA(12-O-十四烷佛波醋酸酯-13)可以诱导MCF-7细胞Ras的激活，c-Raf的磷酸化，MAPK/MEK1/2以及ERK1/2的磷酸化，而且还刺激MMP-9的分泌。这种作用是以一种蛋白激酶c(PKC)依赖的方式进行的，PKC可以对这一过程进行调节。

　　3.2 ERK/MAPK的激活与乳腺癌的发生

　　MAPK级联是细胞内重要的信号转导途径,它参与细胞的生长、发育、分化等一系列生理过程,并在细胞的恶性转化和肿瘤的发生发展中起重要作用。ERK/MAPK是其中一条重要的信号转导通路,可被生长因子、血清和转录因子等激活[10]。近来研究发现MAPK通路的异常激活,可引起一部分肿瘤表型向恶性转化[11]。与正常乳腺组织和良性肿瘤比，MAPK活性和表达的升高与肿瘤的恶性表型相关。而ERK2激酶在乳腺癌和非典型增生中的活性无明显区别但高于良性增生和乳腺正常组织,但对其激活的具体机制还不清楚。

　　生长因子(如EGF、IGF21等)能够刺激肿瘤细胞增殖、迁移。这些生长因子通过与不同的调节蛋白结合后能够激活多种信号转导通路。其他生长因子也可激活磷酸ERK/MAPK而刺激乳腺癌细胞的恶性增殖。生长因子对ERK/MAPK信号转导通路的异常激活,可能是乳腺癌细胞的浸润性生长、配体非依赖性生长及内分泌治疗耐药的基础。

　　3.3 ERK信号途径与乳腺癌细胞凋亡

　　ERK信号途径的激活与肿瘤的发生有密切关系， 因此可通过干扰此信号途径来抑制肿瘤的发生、发展。Weng等[12]在研究乳腺癌细胞中肿瘤抑制基因PTEN对胰岛素生长因子受体信号传导通路的影响中发现，PTEN基因在乳腺癌MCF-7细胞的过表达通过IRS-1/Grb-2/SOS信号途径抑制ERKs的激活，导致cyclin D1下调，继而抑制细胞增殖。蛋白酶体抑制剂乳胞素在MDA-MB-231乳腺癌细胞可以通过诱导MAPK磷酸酶-1(MKP-1)的表达引起ERK1/2的损耗，促进细胞凋亡;用MAPK抑制剂PD98059或U0126抑制ERK1/2信号途径，则可增强蛋白酶体抑制剂介导的凋亡作用[13]。

　　人磷脂酰乙醇胺结合蛋白4 (hPEBP4)普遍存在于人体大多数组织中，且在肿瘤细胞中有高表达， MCF-7细胞高表达hPEBP4，hPEBP4可抑制TNF-α诱导的凋亡：在TNF刺激下转位至细胞膜，主要通过其磷脂酰乙醇胺结合结构域干扰Ras/Raf/ MEK/ERK信号途径，抑制JNK激活和磷脂酰乙醇胺(Phosphatidylethanolamine，PE)的分泌。用siRNA抑制hPEBP4的表达.发现hPEBP4的下调可以增强MCF-7细胞对于TNF-α诱导凋亡的敏感性[14]。

　　4 问题与展望