ERCC1、BRCA1在非小细胞肺癌的表达与顺铂耐药的研(2)

　　BRCA1[15]基因定位于人染色体17q12-21 ,基因组DNA长约100kb ,包含24个外显子(22个编码,2个非编码)，其中22个转录为7.8kb 的mRNA ,编码含1863个氨基酸残基的蛋白质,分子量约220KD。BRCA1基因被认为是基因组的看护者，在DNA双链断裂方式修复中起重要作用。BRCA1在DDP耐受介导的DNA 损伤中也起一定作用。化疗药物顺铂可引起细胞周期停止，随后细胞或修复其损伤,或发生PCD。在顺铂耐受的乳腺和卵巢癌细胞系异变体中[16],BRCA1 蛋白水平升高,而BRCA1 反义抑制导致对顺铂的敏感性增加,降低了DNA修复的有效性,增加了细胞的凋亡率,提示BRCA1的DNA损伤修复与顺铂的敏感性相关。

　　DNA双链断裂修复分为同源重组修复(HR)与非同源重组修复(NHR)两种方式。BRCA1与MRE1/RAD50/NBS1 复合物相互作用,共同参与DNA双链断裂修复,由于此复合物与HR和NHR 都有关,由此推测BRCA1参与了这两种双链修复途径。另有研究还表明BRCA1通过the c-Jun N-terminal kinase通路参与细胞周期的调控与凋亡[17],而这些机制都可能与顺铂的耐药相关，这种通路的阻止会增加细胞珠对顺铂的敏感性[18]。

　　体外实验[19]及Husain等研究发现在人卵巢癌SKOV-3细胞株上BRCA1的表达上调可导致顺铂的耐药，而在乳腺癌顺铂耐药细胞MCF7中BRCA1高度表达。更有研究者通过RT-QPCR 技术研究发现BRCA1mRNA表达的减少可增加癌细胞对顺铂化疗的敏感性，相反BRCA1 mRNA表达的增强则可增加癌细胞对紫杉醇等对微管蛋白作用药物的敏感性。同样实验在对非小细胞肺癌的研究中也得到相同的结果。在一项以顺铂化疗为基础的临床研究中，88例术后接受化疗的II-IIIA的非小细胞肺癌患者，BRCA1mRNA的高表达者接受紫杉醇为主的治疗，低表达者接受顺铂为主的化疗，最终结果尚未报道，但中期研究显示两组生存率相似。而这种现象的产生可能与BRCA1既参与中心体的复制又参与DNA的修复有关。

　　4 前景与面临问题

　　既然研究显示患者中ERCC1BRCA1的表达水平与肿瘤细胞对顺铂耐药的相关性已经明确,并有研究显示两者有相关性。ERCC1BRCA1表达水平高低是否可以成为筛选接受化疗的患者的一项指标，从而可以预测不同人群对顺铂的敏感程度以指导临床用药，提高药物治疗的有效率，同时减少不必要的药物毒副作用和经济支出，更好地实现对患者的个体化治疗。

　　从已进行的多项临床研究中可以看到，目前定量分ERCC1BRCA1 表达水平的实验还主要针对来源于纤维支气管镜活检或手术切除获得的肿瘤组织细胞，而针对细胞学已明确诊断，但未能得到足够肿瘤组织标本的部分晚期NSCLC患者，尚未看到有这样检测的报道。如果有简便易行的方法检测患者的ERCC1BRCA1表达水平，则能够对更多患者的治疗起到指导作用，而且顺铂治疗的患者化疗前后及化疗中ERCC1BRCA1的表达水平是否改变还没有资料。总之，在这种结论能作为筛选患者的指标真正应用于临床前，还有许多问题需要解决。

【参考文献】 （科教作文网http://zw.ΝsΕac.cOM编辑）

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