现代药物合成抗生素的研究进展(2)
2013-07-27 01:07
导读：3大环内酯类抗生素的合成 大环内酯类抗生素的命名是依据其结构特点而定的广谱抗生素，主要的构成是后修饰基团与多元内酯环相连。大环内酯类以大环
3 大环内酯类抗生素的合成
大环内酯类抗生素的命名是依据其结构特点而定的广谱抗生素，主要的构成是后修饰基团与多元内酯环相连。大环内酯类以大环内酯作为母体，并依照内酯环的碳原子数目进行分类，一般是12～20元环，通过大环的羟基，以1～3个去氧氨基糖与苷键发生缩合生成碱性苷。大环内酯类抗生素经过糖基化、甲基化及羟基化等修饰，可合成以14元环与16元环为主的抗生素，14元环主要为红霉素及其衍生物，16元环则主要为柱晶白霉素、泰洛星、麦迪霉素、螺旋霉素及其半合成的酰化衍生物。首个被成功开发的大环内酯抗生素是红霉素(Erythromycin，EM)，广泛在临床应用于呼吸系统感染的。但随着近年来临床使用的经验增多，红霉素具有一定的缺陷，如对于酸性环境的生物利用度较低；对于革兰阴性菌的敏感性低，易产生耐药；对于胃肠道的刺激作用较大等。近年来，冯润良等[7]研究发现，红霉素中的C-9位羰基、C-8位氢及C-6位羟基进行改造，如羟胺结合羰基生成红霉肟，进而缩合侧链，可获得罗红霉素(Azithromycin)，经Beckman将羰基重排，可生成阿奇霉素等，均可有效地提高红霉素的生物活性及抗敏感菌的活性。
4 氨基糖苷类抗生素的合成
氨基糖苷类抗生素属于广谱的抗感染类药物，临床上通常应用于多种细菌所引起的感染方面的治疗。氨基糖苷类主要通过选择性地结合编码的16S rRNA上的A位点，从而加强其抗菌的活性。该类抗生素的耐药产生主要是由于细菌对于氨基糖苷修饰酶(AME)的过度表达，临床上对于氨基糖苷类抗生素的结构特性进行改造，使其耐药菌的抗菌活性重新恢复，从而研发新型的抗菌药物。氨基糖苷类抗生素的耐药机制主要是由于与RNA的作用靶点的结构信息进行结合，加强其耐药菌的抗菌活性，同时为靶向药物的设计提供了依据，从而逐渐研究开发新型的新氨基糖苷类衍生物。程杉等[8]研究发现，采用“糖基化”方法可研发新型半合成的氨基糖苷类抗生素，主要内容是通常对氨基糖苷的母核结构部分进行重新处理，如巴龙霉胺(paromine)或新霉胺(neamine)分子，将其原始糖使用部分合成的方式进行结构的替换，此法直接通过改造天然的氨基糖苷类抗生素，对比重新组合的不同特征结构的单元，其抗菌活性更强。由于新导入的结构特征可不受氨基糖苷的骨架所限制，故新产生的药物可依据此理论将各种糖连接应用于结构的设计中，探索研究新的结构修饰的方法。
（科教作文网 zw.nseac.com整理） 综上所述，依据药物合成抗生素的共性，可进一步改造及研发新型的抗生素药物，具有重要的临床意义。
[1] 王延松，徐希明，余江南．四环素类药物新型释药系统研究进展[J]．药物生物技术，2008，15(4)：317-320.
[2] 邹国利．新型四环素类抗生素-丁甘米诺环素[J]．国外医药抗生素分册，2004，25：278-828.
[3] 刘姝晶，陈耀祖．头孢菌素c3-位功能化及合成中间体的研究进展[J]．国外医药-抗生素分册，1999，20(6)：241-258.
[4] 田克情，胡亚伟，何晓云等．B-内酞胺类抗生素的合成方法研究[J]．
化学工程与装备，2009，(5)：130-131.
[5] Ham R，hahana H，Sakamaoto K，et a1．Cyeloaddition re．actions of a 3-(1，3-butadienyl) cephalosporin and an-tibacterial activity of new cephem derivatives．derivatices[J]．JAntibiot，1996，49(11)：1182-1185.
[6] arrett D，Terasawa T，Okuda S，et a1．Studies on 13-lac-tam antibiotics．synthesis and antibacterial activity of novel C-3 alkyne-substituded cephlosporins[J]．J Antibiot-(Tokyo)，1997，50(1)：100-102.
[7] 冯润良，宫平，方林，等．大环内酯类衍生物的合成及其体外抗菌活性[J]．
药物化学杂志，2004，14(4)：229—232.
[8] 程杉，夏焕章．氨基糖苷类抗生素生物合成基因研究进展[J]．
沈阳药科大学学报，2003，20(1)：60-64.
