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中药还可通过调节ICAMl的表达,实现神经保护。Del等[11]证实,大鼠脑出血后,脑内嗜中性白细胞反应造成血肿周围神经细胞损伤。Gong等[12]发现脑出血大鼠血肿内及血肿周围出现炎症反应,其特征为中性白细胞和巨噬细胞浸润,小胶质细胞活化及ICAM1表达上调。经中药脑溢安(羚羊角、钩藤、三七、天竺黄、丹皮、地龙、牛膝、生地黄、大黄等)治疗12 h后,大鼠出血侧脑内ICAMl mRNA及蛋白表达明显下调,相应区域的中性白细胞浸润及神经细胞损伤也显著减轻[13]。
2 降低可溶性ICAM1表达,改善白细胞黏附功能
细胞黏附分子(cellular adhesion mo1ecule, CAM)是位于多种细胞表面的一类大分子糖蛋白,它通过介导细胞与细胞间、细胞与细胞外基质间的黏附作用参与一系列生理、病理过程,发挥重要作用。在一些因素作用下,细胞黏附分子可以从细胞表面脱落进入血液循环,形成可溶性细胞黏附分子(so1uble cellular adhesion mo1ecule, sCAM)。Kishimoto等[14]在研究中发现,中性粒细胞培养上清液中可溶性ICAM(so1uble ICAM, sICAM)的出现伴随着细胞表面膜型细胞黏附分子的丧失,故推测sICAM是由细胞表面膜型细胞黏附分子脱落而形成的。正常人血清中有低水平的可溶性ICAM1(so1uble ICAM1, sICAM1),它与位于细胞表面的配体结合后,可抑制细胞过度黏附,从而参与细胞黏附功能的调节。但生理情况下,sICAM1抗黏附作用很弱,仅有细微调节作用;而病理状态下,sICAM1水平升高,抗黏附作用显著增强,使白细胞黏附功能明显降低,从而导致免疫功能的下降。Komatsu等[15]观察到心肌细胞在正常情况下亦表达极少量sICAM1,普通免疫学方法无法检测到其存在。在心脏遭受严重损伤、心脏移植排斥反应、心肌缺血再灌注及TNFα等细胞因子作用下,心肌细胞膜表面sICAM1量可成倍增加。亦有人[16]将sICAM1水平作为充血性心力衰竭病情严重程度的重要监测指标之一。sICAM1表达减少可减轻白细胞之间及白细胞与血管内皮细胞之间的黏附,改善微循环[17],从而起到抗组织损伤作用。
某些中药复方对sICAM1的表达有调节作用。彭汉光等[18]应用加味四逆散(柴胡、枳壳、白芍、甘草、白术、太子参、白花蛇舌草等)治疗肝郁脾虚患者时发现血清sICAM1水平较正常对照组显著升高,表现为非特异性免疫功能的低下,治疗后恢复到低水平状态,发挥它仅有的细微调节作用,维持免疫功能的正常。杨丁友等[19]也发现慢衰灵口服液(生黄芪、太子参、炮附子、川芎、黄精、葶苈子等)具有降低充血性心力衰竭患者血浆sICAM1水平的作用。以上作者的研究都证实sICAM1低水平状态是维持细胞间稳态的必要条件,能抑制细胞过度黏附,尤其是白细胞黏附,抑制炎症反应,减轻组织损伤。
3 调节CD11b/CD18表达,抑制白细胞内皮细胞黏附
炎症反应中黏附分子表达上调及内皮细胞白细胞黏附增加是炎症反应发展的重要步骤,而多形核白细胞(polymorphonuclear leukocytes)的黏附分子CD11b/CD18介导此全过程[20]。正常情况下,CD11b/CD18仅在单核细胞和中性粒细胞膜上呈低水平表达。当病理情况下,其表达增加,通过与其配体――内皮细胞表达的ICAM1相互作用而介导白细胞与内皮细胞黏附,此为炎症的早期反应,是组织损伤的关键步骤。
近年来,众多的研究证实,动脉硬化过程是炎症反应参与的结果,抑制慢性炎症,可以预防血管病变[21]。2型糖尿病患者运用中药复方(生地黄、赤芍、川芎、当归、丹参、红花、山萸肉、山药、山楂、桑椹子、黄芪、太子参、葛根等)治疗后,不仅降低了炎症反应的细胞因子TNFα,抑制了多形核白细胞黏附分子CD11b/CDl8的表达,而且尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate, UAER)的减少与TNFα降低及黏附分子CD11b/CDl8的表达下降呈正相关。因而认为,该中药复方可能是通过抑制白细胞的黏附、减少患者的炎症反应而发挥预防血管病变作用[22]。刘军等[23,24]观察了糖尿病大鼠大脑缺血再灌注后CD54和外周血中白细胞CD8及CD11b免疫阳性细胞数的变化,发现随着CD54、CD8及CD11b阳性细胞数的增加,中性白细胞的浸润也随之增加,在时程上与CD54的增加同步,用丹参治疗后CD54的表达水平和外周血中白细胞CD8及CD11b免疫阳性细胞数及白细胞的浸润明显降低。这一结果进一步证实:调节CD11b/CDl8的表达可抑制白细胞血管内皮细胞黏附,进而减轻组织损伤。