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类风湿性关节炎的新疗法

2014-11-10 01:42 类风湿性关节炎的新疗法 Abdelaty医师等回顾了有关类风湿性关节炎(RA)的文献后指出，过去几十年来对RA免疫发病机制更多的了解，促进了更特异的新疗法的产生。非皮质类固醇抗炎药(NSAID)的改进也对患者有益。本文报告了这些新疗法的重点。

　　 一、抗肿瘤坏死因子(TNF)疗法：

　　 1.药理作用　cA2是由鼠抗人TNF－α单克隆抗体(mAb)的不同部位连接至人IgG1κ分子而构成的嵌合抗TNF－αmAb。它有两个基本的作用机制：①与可溶性TNF－α络合而使其失去生物活性并下调下游炎症事件。②与跨膜的TNF－α结合，导致经Fc介导的机制而使产生TNF－α的细胞破坏，从而减少炎症细胞群。通过此二途径，均能阻滞TNF－α对其他促炎细胞因子如IL－1、IL－6、IL－8和GM－CSF的上调作用。另一机制是通过滑膜和细胞内的吸附分子的下调而减少炎症细胞流入关节。

　　 2.临床疗效　在美国，cA2用于RA正待批准。在首次cA2用于治疗RA的安慰剂对照试验中，静脉输注(IV)一次cA210mg/kg较1mg/kg的疗效高(79％对44％)，疗效维持的中位期分别为8和3周。安慰剂组12％有效。对复发者再给cA210mg/kg，最多达4次，所有病例均获得有效控制，但50％的患者有效期缩短。这被认为是人抗嵌合抗体(HACA)形成所致。另一首次安慰剂对照、双盲、长期研究中，纳入正在用小剂量甲氨蝶呤(MTX)治疗仍在活动期的RA患者，试验组不用或继续用MTX7.5mg/周，在第1天、2、6、10和14周时，分别接受cA2 1、3或10mg/kgIV，对照组接受安慰剂输注加MTX7.5mg/周，随访至第26周。结果呈剂量依赖性显著好转，10mg/kg组中60％显著好转，许多患者疗效持续至26周，对照组15％达20％Paulus有效标准(根据症状，主客观判断)。研究者认为cA2与MTX的协同作用是由于MTX减少了HACA的产生。

　　3.不良反应　过敏反应如发热、寒颤、头痛、恶心、血管迷走神经反应和荨麻疹。21％发生感染，3％严重感染包括肺炎、皮肤感染和胆囊炎；安慰剂组分别为11％和2％，但需指出，用药前感染率就高。8％患者产生抗双链DNA抗体，仅1例发生系统性狼疮症状。HACA的产生是长期治疗的限制因素，调整剂量或伍用MTX可能减少cA2的免疫原性。4.适应证　难治性RA患者。用法：IV，间隔最长8周。

　　 二、人TNF受体p75－Fc蛋白(etanercept,ET)

　　 1.药理作用　TNF－α与其同源分子TNF－β相等地与TNF细胞表面受体结合而介导它们的生理和病理作用。有两个独特的TNF受体即p55和p75，此二型膜结合受体通过每个分子的细胞外配体结合(ligand_binding)部分的蛋白酶剪切而被转化为相应的可溶性TNF受体(sTNFR)。sTNFR可抵销TNF活性。健康人血循环中的sTNFR水平为1～2ng/ml，而RA患者滑膜液内的sTNFR可能要比之高4～5倍，可中和过量的TNF。ET是由2个p75受体的细胞外部分与人IgG1的Fc段融合而成，可结合2个TNF分子，且由于Fc而增加了循环半衰期，故被用以结合炎症部位过量的TNF。使TNF不能与炎症靶细胞的表面受体结合而失活。

　　 2.临床疗效　在一项Ⅱ期双盲、安慰剂对照的研究中，纳入180例RA患者，用ET0.25、2或16mg/m2皮下注射，每周2次，共3个月，用50％美国风湿病学学会(ACR)有效率标准衡量，病的活动度显著下降，尤其在57％用最大剂量的患者。最近在对MTX疗效差的RA患者进行的Ⅲ期试验中，Ⅰ组联合用ET和MTX，Ⅱ组单用MTX，共6个月，用50％ACR有效率标准评估，Ⅰ组有效率为39％，Ⅱ组为3％。Ⅰ组临床好转快，疲劳等症状在1～2天内缓解，1～2周内有客观进步。

　　 3.不良反应　患者耐受良好。最常见的不良反应为注射部位红斑或红斑加不适，不需治疗，仅1例因此退出研究；还有轻度上呼吸道感染的咳嗽、鼻炎、鼻窦炎和咽炎。治疗组和安慰剂组中有5％产生抗双链DNA抗体，但无狼疮的临床征象。1例产生抗ET抗体。对有隐匿的慢性感染如结核或丙型肝炎患者，所有TNF抑制剂均应慎用。