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癌症与血栓栓塞

2015-02-18 01:25 毕业

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癌症与血栓栓塞
张国华 孙莉
中国医学科学院 中国协和医科大学 肿瘤医院麻醉科
1865年,著名的法国医生Armand Trousseau首次报道了胃癌
患者易形成静脉血栓[1],之后人们将癌症患者并发游走性血栓浅静脉
炎称为Trousseau综合征.几乎与此同时,Billroth于1878年发现了
血栓中存在癌细胞,并认为其是肿瘤细胞借助于血栓栓子扩散的依
据,因而提出癌变可引起凝血功能紊乱的观点,由此拉开了人们对癌
症患者凝血功能研究的序幕.
在过去的几10年里,大量的基础研究极大地丰富了我们对于癌
症患者凝血功能改变的相关知识[2].目前人们已经认识到肿瘤细胞可
通过多种途径激活凝血系统,肿瘤细胞的促凝特性与组织的恶性转变
密切相关;同时,纤维蛋白以及其它凝血物质如组织因子(tissue
factor TF),凝血酶,组织纤溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen
activator inhibitor-1 PAI-1)等均直接参与了肿瘤细胞的生长与
扩散[3].新近的研究表明,某些致癌基因也能够促进血栓形成,诱发
全身凝血病变[4].
本文将结合近年来的研究进展对癌症患者血栓形成的发病机
理,临床概况,实验诊断以及预防和治疗做以简要综述.
1,发病机理
癌症患者血栓形成的发病机理相当复杂,至今尚未完全明确.多
种因素通过不同途径共同导致了癌症患者的血栓易患倾向,其中包括
中华麻醉在线 http://www.csaol.cn 2007年9月
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1般因素,肿瘤细胞的特异性因素和抗癌治疗相关因素.1般因素主
要与机体对肿瘤产生的急性期反应,炎症,坏死,异常蛋白的产生以
及血流动力学紊乱等有关.但是,肿瘤患者的凝血机制异常主要归因
于肿瘤细胞的促凝特性.
肿瘤细胞的促凝机制

肿瘤细胞可通过释放促凝因子或炎性因子来直接或间接地激活
凝血级联反应[5],另1方面,炎性因子亦可刺激肿瘤细胞释放更多的
促凝因子而加剧血液的高凝状态[2].肿瘤细胞表达和释放的3种主要
促凝物质为:组织因子(TF),癌促凝物质(cancer procoagulant CP)
和丝氨酸蛋白酶hepsin.
TF是目前研究最为广泛和了解最为透彻的肿瘤促凝物质,其可
见于内皮细胞,单核巨噬细胞和肿瘤细胞中,但在正常情况下,前两
种细胞并不表达TF.许多肿瘤病变如胶质瘤,乳腺癌,非小细胞肺癌
等均出现了TF的异常表达[6].TF是1种分子量为47KDa的膜蛋白受体,
其为凝血因子Ⅶa的主要膜受体和协同因子,TF与Ⅶa结合即可触发外
源性凝血途径.肿瘤细胞表达的TF不仅可导致肿瘤细胞微环境内血栓
形成[7],其亦可随肿瘤细胞表面脱落的膜微粒进入到远隔器官,从而
产生全身的促凝作用[8].
CP是1种分子量为68KDa的半胱氨酸蛋白酶,具有独立激活凝血
因子Ⅹ而不依赖于凝血因子Ⅶ的作用[2],常出现在黑色素瘤,非小细
胞肺癌,乳腺癌,结肠癌等恶性肿瘤中[9,10].与TF不同,CP仅见于癌
变细胞,大约85%癌症患者的血清CP浓度均有升高[11].CP可作为急性
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早幼粒细胞性白血病(APL)的肿瘤标志物.CP的活性与APL的进展相
1致.当APL病变好转时,患者的骨髓细胞并不表达CP,而当病变复
发时,则可检测到CP活性的存在[12].
Hepsin是1种Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶,能够激活凝血因子Ⅶ,
催化凝血因子Ⅹa,导致血栓形成.在生理情况下,其仅在肝脏中具
有较高的表达水平.Hepsin的表达水平增高可见于数种癌变,尤其是
卵巢癌和前列腺癌[13].
肿瘤细胞产生释放的细胞因子既可以促进凝血又能够抑制抗凝
[2].白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)可诱发血管内
皮细胞表达TF,同时通过下调血栓调节素受体的表达来降低生理性抗 （科教论文网 lw.nseaC.Com编辑发布）
凝物质-活性蛋白C的产生,从而为血栓形成创造了有利条件[14].白介
素-8(IL-8)是1种中性粒细胞趋化因子,可见于许多类型的肿瘤中
[15],通过与肿瘤细胞及其微环境的直接相互作用,在血管形成,肿瘤
进展,细胞生存和免疫反应等方面发挥重要影响.在非肿瘤患者中,
IL-8也与静脉血栓形成密切相关[16].IL-8能够刺激TF产生,趋化中性
粒细胞,促进中性粒细胞和单核细胞粘附于内皮细胞,加速血栓形成
[17].IL-8和其它细胞因子还能够刺激血管内皮细胞产生释放组织型
PAI-1.机体凝血系统受到纤溶酶原激活物及其抑制物的调控.PAI-1
的表达可抑制纤溶系统,致使凝血功能过度活跃[17,18].许多实体肿瘤
特别是胃癌可出现这种纤溶系统的失衡状态,增加了静脉血栓形成的
风险[19].而且,肿瘤所诱发的机体免疫反应使巨噬细胞和T细胞的活
动增强,进1步促进IL-1,TNF-α,细胞粘附分子和血小板激活因子
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的释放,这些因子的共同作用最终导致了血液的高凝状态.另外,肿
瘤细胞表面还存在许多细胞粘附分子,这为肿瘤与宿主细胞包括内皮
细胞,血小板和白细胞相互作用提供了基础.肿瘤细胞与内皮细胞粘
附后,通过释放细胞因子和诱发白细胞及血小板聚集来促进局部血栓
的形成[20,21].肿瘤细胞或从肿瘤细胞表面脱落的膜微粒也可通过释放
ADP,血栓素和半胱氨酸蛋白酶等促聚集介质引发血小板聚集[3].
抗癌治疗与血栓形成
目前越来越多的证据表明,某些抗癌治疗能够明显地增加癌症
患者血栓形成的风险,表现为治疗期间血栓形成风险增加,治疗结束
后恢复到正常水平.关于化疗对血栓形成风险的最多经验来自于对乳
腺癌的治疗[22].在该项研究中,大部分Ⅱ-Ⅳ期乳腺癌患者采用的化
疗方案是CMF(环磷酰胺,甲氨蝶呤,5-氟尿嘧啶)和CAF(环磷酰胺, （科教作文网http://zw.nseAc.com）
阿霉素,5-氟尿嘧啶),动静脉血栓形成的风险为2%-5%.与单1手术
治疗相比较,围手术期化疗可增加血栓形成的风险(0.6%比2.1%)[23].
化疗和放疗所致血栓形成的机制目前尚不明确,可能与血管内皮细胞
损伤,维生素K代谢异常,血小板激活,纤溶活性减弱以及死亡的肿
瘤细胞释放促凝物质有关[24,25].另外,大部分癌症患者均接受了中心
静脉穿刺置管治疗,导管可能保留数月至数周,甚至数年.在导管留
置期间,管周可形成纤维蛋白鞘,在1个月之内即可形成血栓.尽管
采用常规冲洗,仍有40%左右的患者出现了与导管相关的血栓[26].血
栓形成的风险因所使用的导管类型,恶性病变和治疗方案而各异.大
约1/3的此类血栓可表现出临床症状,其中半数可导致肺栓塞.采用
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低分子量肝素和小剂量华法林的预防治疗效果并不确切.
致癌基因与血栓形成
Yu J等证实,导致癌症产生的某些基因病变如Ras基因活化或
p53基因失活能够造成TF的过度表达[27].新近的研究表明,致癌基因
促进细胞恶变的同时也能够引起凝血功能紊乱[28].在该项研究中,
通过对大鼠肝脏转导MET致癌基因(编码肝细胞生长因子的酪氨酸激
酶受体)后发现,MET致癌基因不仅能够引起细胞转化,也能够引发
促凝活性.Boccaccio 等[28]对表达活性MET的细胞的转录组进行分析,
结果显示几乎所有参与凝血调节的基因均受到不同程度的影响,其中
以PAI-1和环氧合酶-2(COX-2)的上调最为明显[28].PAI-1可抑制纤
溶酶的产生[17],COX-2编码诱导型前列腺素合成酶,此酶催化前列环
素和血栓素的形成[29],这些介质释放入血共同调控血小板的功能.在
转移癌和预后差的患者中可检测到PAI-1水平明显增高[30].采用PAI-1
和COX-2的特异性抑制剂明显缓解了凝血功能紊乱[28],COX-2抑制剂还
能够减慢肿瘤进展[31].这些事实都说明了致癌基因参与了凝血功能调
节,同时凝血活性增加促进了癌变的发生与进展.其中机制可能是纤
维蛋白沉积于肿瘤细胞周围为肿瘤生长提供了2个便利条件:1方面
为肿瘤细胞附着提供了基质,利于其局部扩散和蔓延;另1方面,纤
维蛋白凝血块和相关的凝血因子能够上调血管内皮细胞生长因子的
表达(VEGF),从而为新生血管创造了条件[32-34].
2,临床概况
癌症患者的血栓临床表现多种多样,可以是仅有实验检查发现凝
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血异常的无症状血栓,也可以是威胁生命的大块静脉血栓.上肢深静
脉血栓,肺栓塞,中央血窦血栓,游走性血栓浅静脉炎,全身凝血病
变如DIC(弥散性血管内凝血)或血栓性微血管病等均有报道,其中
以下肢的深静脉血栓最为常见,更重要的是血栓可能是癌症患者的最
早临床表现[35].Prandoni[35]证实,特发性静脉血栓栓塞(venous
thromboembolism VTE)的患者在血栓发生第1年内癌症的诊断率是
其它已知原因(手术,先天性易栓症,长期卧床,口服避孕药等)VTE
患者的4-7倍,而在特发性复发VTE患者,癌症诊断率更可高出其他患
者达10倍之多.但是,对于特发性静脉血栓栓塞患者实施严格的癌症
筛选诊断是否能够提高疾病的预后目前还不得而知.流行病学研究证
明,癌症患者与其它血栓易患因素的患者相比较,继发性深静脉血栓
的发病风险明显增高.癌症患者手术后发生血栓的风险为非癌症患者
的2倍[36].另外,如前所述,抗癌治疗如放疗,化疗,激素治疗,造
血生长因子等均能够明显增加癌症患者的血栓形成[37].
3,实验诊断
部分癌症患者均可表现出1种或几种凝血功能的实验检测指
标异常.在常规凝血功能检测中,癌症患者最常见的异常检测指标为
纤维蛋白原,凝血因子Ⅴ,Ⅷ,Ⅸ,Ⅹ和纤维蛋白降解产物(FDP)
升高以及血小板增多[38].纤维蛋白原和血小板计数可与病变进展相1 （科教作文网http://zw.ΝsΕAc.com发布）
致[39].最近,新型敏感的实验室检测方法还可以检测到某些代表持续
性凝血活动的标志物如凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT),凝血酶原片
段1+2(F1+2),纤维蛋白肽A和B(FPA和FPB),组织纤溶酶原激活物
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(tPA),纤溶酶原激活物抑制物(PAI),纤溶酶和抗纤溶酶复合物
(PAP)等.但是目前尚没有大规模的研究来评估这些实验检查对于
癌症患者血栓形成的预测价值.Falanga的研究结果证明,
TAT>3.5ng/ml即意味着手术后易发生深静脉血栓,风险率约为
7.5%[40].Beer的评估结果显示,癌症活动期患者的TAT,纤维蛋白单
体(FM)和纤维蛋白2聚体(FD)等浓度为癌症缓解期患者的1.5-5
倍.以FM的4分位数来分析的话,第44分位数预测的死亡率为第1
4分位数的4.1倍,所以其认为凝血标志物足以预测癌症患者1-3年的
生存率[41].
血栓的影像学诊断方面,超声可以用于近端下肢静脉的血栓诊
断[25,42],X线静脉造影可用于远端下肢静脉和盆腔静脉的血栓诊断,
核磁成像适用于腹腔静脉的血栓诊断[43,44],采用造影剂的CT扫描技术
也可用于盆腔静脉的血栓诊断.
4,预防和治疗
预防措施
癌症患者深静脉血栓形成的预防措施与其它具有血栓易患风险
的非癌症患者相似.但是,对于腹部癌症或晚期癌症的手术患者,除
了理疗措施之外,还应该使用药物治疗和鼓励术后早期活动来预防血
栓形成.围手术期采用低剂量的未分级肝素(UFH)和固定剂量的低
子量肝素(LMWHs)可明显减少手术后静脉血栓栓塞的发生[36].手
术后的药物治疗应持续10-35天,视血栓的发生风险而定[45].
对于接受化疗和/或激素治疗的癌症患者,采用药物治疗预防血
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栓的作用并不确定,原因是在不同情况下(特别是癌症的类型,化疗
药物的种类和方案等),癌症病变的血栓发生风险还尚未明确.不过,
1项有关乳腺癌的研究证明[46],极低剂量的华法林(国际标准化比

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值INR为1.3-1.9)可安全有效地用于Ⅵ期乳腺癌接受化疗的妇女患
者,使全身静脉血栓栓塞发生率从4.5%降到0.8%.但是使用低剂量的
华法林需要严密的实验室检查监测,所以限制了该药的大规模使用.
最近,低分子量肝素在此方面显示出了较多优点,无需实验室检查监
测,相对于肝素诱导的血小板减少和骨质疏松症方面,其仅具有较低
毒性,所以可以长期使用[47].
预防中心静脉置管患者的血栓形成方面,药物预防措施仍有争
.原因之1是中心静脉置管所诱发的血栓发生率各异.在最近几年,
随着静脉导管材料的改进,穿刺技术的完善和护理治疗的提高,中心
静脉置管并发症的发生率确实有所降低[48].目前已不推荐采用华法林
来保持静脉置管通畅[45].
治疗措施
癌症患者血栓治疗与其它患者相似.首次关于采用维生素K拮抗
剂有益于癌症患者抗凝的报道可追溯至1964年[49].最近,在1项对患
有静脉血栓栓塞而没有明显癌症的患者进行的临床试验中,对比了采
用维生素K拮抗剂华法林治疗静脉血栓栓塞6周和6个月的治疗效果,
发现在6年随访时间里,接受长期华法林治疗患者的新发癌症率明显
降低[50].接受6周治疗的患者新发癌症率比接受6个月治疗的患者高
5%.但是,常规口服维生素K拮抗剂治疗静脉血栓栓塞的方法用于癌
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症患者存在弊端[51].首先,血栓复发率和出血率较高[52,53].其次,化
疗使骨髓抑制所造成的血小板减少症还可加重出血风险.而且,部分
癌症患者因接受有创操作(如内窥镜,活检)而经常中断口服抗凝药
物治疗.另外,癌症患者的营养不良,感染,肝功低下,胃肠吸收障
碍也会影响抗凝药物(具有重要的INR值)的剂量依赖效应,需要更
加频繁的进行凝血功能检测.
新近的临床研究多集中于其它种类的抗凝药物.低分子量肝素是 （科教作文网http://zw.ΝsΕAc.com发布）
第1个用于评估长期治疗癌症患者静脉血栓栓塞的抗凝药物.研究证
明,低分子量肝素效果优于华法林[54],能够减少静脉血栓复发率和出
血风险,无需实验室检查监测 [55-57] ,提高患者生存率[58],但费用较
高.达肝素(dalteparin 1种低分子量肝素)作为1种口服抗凝制
剂已被列入美国胸科医师协会(ACCP)的临床操作指南[57].
需要注意的是,肝素类药物治疗可诱发血小板减少症(HIT)和
血栓症(HITT),这是肿瘤治疗中较为严重的并发症.肝素诱导的急
性血小板减少症通常出现在药物使用后的24小时之内,但这并不是1
种免疫反应所介导的病变,所以与血小板激活和血栓无关,在停止肝
素治疗后即可好转.第2种类型肝素诱导的血小板减少症是因为对肝
素和血小板因子4(PF4)产生IgG抗体所致,通常出现在药物使用后
的5-21天(在先前接受肝素治疗的患者,此间期可缩短),可导致血
小板激活,产生血栓.接受肝素治疗患者的血小板计数减少50%或出
现血小板计数绝对减少时应怀疑发生了HIT.HIT的发病率为1%-5%[59],
其后发生血栓的风险率29%[60].低分子量肝素在此方面的副作用发生
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率较低[61].临床症状可表现为深静脉血栓栓塞,肺栓塞,肢体缺血,
自体冠状动脉血栓或冠状动脉搭桥血管阻塞以及中风等.实验室诊断
检查包括肝素诱导的血小板聚集分析和5-羟色胺释放分析.治疗应首
先采用非肝素抗凝剂如来匹卢定(lepirudin),阿加曲班
(argatroban),达那肝素(danaparoid)[62].
另外,某些癌症患者即使在充分抗凝治疗之下,仍出现顽固的血
栓.这种现象相对比较少见,也难以解释.对于这些患者必须长期皮
下注射剂量不同的未分级肝素和低分子量肝素.癌症患者的血栓治疗
时间依据血栓易患风险持续的时间而定.对于顽固血栓患者,治疗应
残余癌症或血栓易患风险消除以后持续6个月[63].
某些抗凝新药如组织因子抑制剂和凝血因子Ⅹ抑制剂目前仍在
研发的早期阶段,可能会在癌症患者的血栓治疗中占有1席之地.
Fondaparinux是1种凝血因子Ⅹ抑制剂,为人工合成的肝素类药物,
已经被批准用于髋关节置换手术中深静脉血栓的预防治疗.该药也可
能会对癌症患者的血栓治疗大有裨益[64].
总结
癌症患者是血栓栓塞的高发人群,尽管因各种癌症并发血栓的风
险和病因有所不同,抗凝治疗方案目前还难以确定,但对癌症患者进
行抗凝治疗无疑将会减缓癌症的进展与扩散,提高患者的生存率.关
于癌症患者发生血栓栓塞的分子生物学机制以及对于何种类型癌症
何阶段实施抗凝治疗能够取得最佳疗效还需进1步深入研究.另
外,对于抗凝药物治疗的剂量和疗程方面亦有待于从今后的临床实践
11
中逐步加以明确.