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氙气全麻机制研究进展

2015-04-03 02:35 毕业

氙气全麻机制研究进展
薄禄龙 李金宝 邓小明
上海第2军医大学附属长海医院麻醉科
氙气(xenon;Xe)被发现具有麻醉作用已逾50年,但由于其在大气中含量
稀有,生产造价高而限制了其临床应用.近年来,1系列临床研究均证实氙气吸
入麻醉安全有效,其药物动力学优良,镇痛效应可,安全性能高,同时具有良好
的心脑血管保护作用,临床应用前景广阔.本文试就氙气全麻作用机制进行综述
探讨.
1,氙气理化性质
氙位于元素周期表第54位,元素符号为Xe,最外层电子轨道处于饱和状态,
呈电中性,是以单原子形式存在的惰性气体.氙气的分子量为131.3,在大气中
仅占0.00087%,比重为5.887g/L,其在水中溶解度为0.085-0.096/L, 熔点为
-111.9℃,沸点为-107.1℃,无色无味,不会燃烧或爆炸,是常压下惟1具有麻
醉作用的气体.用于麻醉时,其血气分配系数为0.14,油气分配系数为1.9,MAC
值(人类)为0.71.氙难以得到或失去电子形成共价键,仅在极端非生物学条
件下可形成氙气的卤化物,如XeF2,XeF4.综上,氙气具有以下的理化和药理
学特点:
(1),化学性质高度稳定;
(2),不会燃烧或爆炸;
(3),血液组织中溶解度小;
(4),不与各种手术材料发生反应;
(5),在体内不产生代谢产物;
(6),组织器官毒性低微.
2,氙气麻醉发展历史
1898年,Ramsay和Travers在蒸发液体空气时发现了氙气,并首先通过空
气分馏而纯化.1935年Berken发现氙气具有麻醉属性,1946年Lawrence等将
氙气作为麻醉剂进行系统研究,首次发表明确指出氙气对小鼠有镇痛作用.
中华麻醉在线 http://www.csaol.cn 2007年9月 （科教范文网http://fw.nseac.com）
1951年Cullen和Gross 在Science上撰文《The anesthetic properties of
xenon in animals and human beings, with additional observations on
krypton》,首次完成氙气的动物实验和人体试验,对118岁睾丸切除病人实施
氙气麻醉,较为详尽的描述了如何使用氙气,并指出氙气麻醉具有诱导迅速,血
流动力学稳定,苏醒快等优点.1980年Lachmann和Eedmann首次将氙气常规应
用于临床麻醉,1995年Messer Medial,Dr ger等组成的麻醉学家小组提出了
"氙气麻醉方案",同年Messer Medical启动了氙气作为吸入麻醉药物的研究过
程.然而,氙气造价的昂贵1定程度上限制了该气体的基础研究和临床应用.2001
年,氙气作为吸入麻醉药物进入市场.近几年来,随着氙气作为麻醉剂各种优良
特性的显现,加之人们环保观念的增强,使得各国研究者对无污染,诱导苏醒迅
速,具有心脏和神经系统保护作用的氙气充满了兴趣.
3,氙气麻醉特点
3.1诱导苏醒快
氙气吸入麻醉时,其血气分配系数为0.14,低于其他吸入麻醉药物,如
地氟烷 0.42,异氟烷 1.4,氧化亚氮 0.47.其诱导时间极短,仅为71秒.氙
气麻醉恢复时间与相同MAC浓度的氧化亚氮/异氟烷或氧化亚氮/7氟烷相比,时
间缩短约2/3.即便应用于长时间手术,其麻醉恢复时间仍不会延长.与丙泊酚
处于相同麻醉深度下相比,氙气麻醉恢复时间明显短于丙泊酚.因此,氙气吸入
麻醉的快速诱导和苏醒不仅可安全应用于LC等短小手术,亦可应用于门诊手术.
同时,由于其有良好的镇痛和器官保护作用,也利于"快通道"心脏手术麻醉和
心血管功能的稳定.
3.2心肌保护作用
氙气对心血管系统影响较小,在吸入麻醉状态下,血流动力学稳定,心电图,
心脏指数,血压等未见显著变化.离体豚鼠心脏实验表明,40-80%的氙气改变心

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率,房室传导时间,左心室压力,冠脉血流量,氧供和氧耗等方面均不显著.
氙气具有心肌保护作用:在兔局部心肌缺血再灌注模型中,氙气可降低再灌
注过程中心肌梗死面积.氙气可通过预适应机制产生心肌保护作用(即预先应用
刺激物或应急原可对稍候的损伤产生保护作用),缺血预适应可保护心肌组织在
短期非致命性缺血阶段不形成梗死灶.实验表明,PKC和p38 MAPK 是氙气预适
应作用的关键介质;亦有实验表明,氙气也可产生类似于缺血后延迟适应的延迟
心肌保护作用,其分子机制仍未确定,尚需进1步研究.
3.3具有镇痛作用
氙气具有镇痛效能,在氙气麻醉下,需要镇痛药芬太尼的用量与笑气麻醉相
比大为减少.在脊髓横断损伤大鼠模型,氙气能直接抑制脊髓背侧角伤害性反应.
Ohara 等报道,氙气的镇痛作用不依赖阿片或肾上腺素能受体.同时,氙气能激
活中脑网状结构系统可能意味着,其可能在脊髓以上水平部位也具有镇痛作用.
目前研究表明,氙气的镇痛作用机理与其他吸入麻醉药物不同,可能是通过抑制
NMDA受体产生的.
3.4神经保护作用
NMDA受体在急性神经损伤的发生发展过程中具有极其重要作用.因此,许
多学者认为,NMDA受体拮抗剂可阻断急性神经损伤病理生理过程.1系列体内
体外动物模型试验表明,氙气是1种强效的神经保护药物.低于麻醉浓度下,某
些动物模型中氙气IC50甚至仅为1个大气压的10-20%,便具有明显的抗损伤保
护作用.氙气可减轻外源性神经毒素或氧气-葡萄糖剥夺后神经-胶质细胞联合培
养体系发生的急性损伤.氙气可预防缺血(大脑中动脉闭塞法),心肺转流以及
神经兴奋性毒素所引起的急性神经损伤的形态学和功能学变化.
3.5毒副作用低
氙气作为惰性气体,几乎不参与任何化学反应.在体内不进行生物转化,吸

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入麻醉后仍以原形式经肺呼出.Froeba G等研究显示,氙气不会触发恶性高热
反应.Burov N等报道未发现氙气具有毒性反应的证据;动物实验显示,氙气无
致突变性或致癌性.氙气排放到大气后不破坏臭氧层,不产生温室效应,不燃烧
或爆炸,对生态环境影响小.
3.6 其他
氙气对呼吸道无刺激性,麻醉维持可用70%氙气+30%氧气.氙气吸入不影响
肺的顺应性,因此可适用于慢性肺部疾患的老年病人.由于氙气能潴留于内脏中
空器官,肠腔和脂肪组织中,因此肠梗阻患者应禁用氙气吸入麻醉.
4,氙气麻醉作用机制
氙气可调节与麻醉相关脑区域的若干靶分子,对新杆状线虫(C. elegans)
研究在内的1些近期研究均认为,谷氨酸受体可能是氙气麻醉作用的中枢靶分
子,但目前尚无直接证据支持这1表述.目前认为,氙气通过作用于中枢神经系
统内多种受体,调控神经递质释放和第2信使途径发挥其麻醉作用.
4.1受体效应
4.1.1谷氨酸受体
Crowder CM等指出,氙气通过抑制兴奋性谷氨酸信号转导产生麻醉作用,但
谷氨酸门控受体具体亚型尚不清楚.目前备受争议的主要有以下3种突触后谷氨
酸门控离子通道:N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA),海人藻酸(KA),3-羟基-5-甲基
4-异恶唑丙酸(AMPA).Crowder CM等运用药物基因组学方法对C. elegans研究指
出,氙气通过抑制非NMDA受体产生"麻醉"作用.但由于C. elegans与人的基因
差异巨大,因此C. elegans的"麻醉"可能只是其行为表型的改变,而与人的麻
醉不同.
氙气可非竞争性抑制大鼠离体培养海马神经元NMDA受体亚型,但不抑制AMPA
受体介导的谷氨酸突触后快电流.快速给予AMPA受体天然激动剂谷氨酸后,AMPA
受体则对氙气无敏感性.Weigt HU等指出,缓慢将谷氨酸应用到离体培养皮质神
经元后,氙气可抑制AMPA和红藻氨酸盐介导的细胞膜电流.因此非NMDA受体是否

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是氙气产生麻醉作用的靶位仍存争议.但目前普遍认为,氙气抑制NMDA受体信号
传导是其产生麻醉作用的主要机制.
4.1.2 GABA A受体
许多挥发性吸入麻醉药通过激动GABA A受体产生麻醉作用,而氙气对培养大
鼠海马神经元GABA A受体却无作用.在含有兴奋性和抑制性突触的离体培养神经
元中,氙气不影响GABA能抑制性突触后电流,也不影响给予外源性GABA诱导的电
流.但对人肾胚细胞和爪蟾卵内重组GABA受体复合物研究发现,氙气可增强GABA
能抑制性突触后电流传导.由于氙气对神经系统抑制性神经传导几乎无作用,因
此尚无证据表明GABA和甘氨酸受体参与了氙气麻醉.
4.1.3 nACh受体
nACh受体存在于中枢神经系统突触前膜和后膜,拥有多种亚基组合,异氟烷
和丙泊酚可抑制nACh受体最常见亚型(α4)2(β2)3,对(α7)5却无作用,而氟烷对
两种亚型均可抑制.氙气能抑制爪蟾卵(α4)2(β2)3 nACh受体,对α4β4影响轻
微.Suzuki T则进1步指出,氙气以浓度依赖性方式,可逆性抑制nACh诱导的人
类同效等价(α7)5 nACh受体电流,氙气这1效应并非竞争性和电压依赖性.尽管
nACh受体对麻醉药物高度敏感,但却不被认为是氙气麻醉作用的的关键靶位.
4.1.4其他受体
临床常用浓度的氙气可竞争性抑制5-羟色胺 3A型受体,其临床意义尚待研
究.双孔钾通道近来被认为是全身麻醉的靶位之1.卤代类麻醉药如氟烷,可激
活这1超家族的许多成员,如TREK-1,TASK-3.Gruss等指出,氙气可激活TREK
通道,作用于TREK通道的胞浆面羧基端,氙气对TASK通道无作用.双孔钾通道在
氙气麻醉中的作用尚待进1步研究.
4.2第2信使途径
全麻药物可在突触水平影响钙调依赖性神经递质释放,第2信使系统可能影
响突触后神经元对神经递质的反应.神经元Ca2+稳态失衡可影响大脑神经信号传
递,促进麻醉状态形成.在人内皮细胞,ATP可导致胞内钙库的Ca2+释放和胞外Ca2+

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内流.而经过氙气作用后,仅存在胞内Ca2+的释放,胞外Ca2+内流则消失,若将氙
气移除,内皮细胞则恢复上述两种变化.因此,氙气可能通过抑制胞膜Ca2+产生
麻醉作用.
NO作为中枢神经递质可能在氙气麻醉中发挥作用.在氟烷和异氟烷麻醉大鼠
脑内,存在有NO依赖性cGMP降低区域.氙气能提高脊髓,脑干和海马cGMP水平,
不影响神经元NO合酶活性,但目前尚未明确其与麻醉作用的具体机制.
4.3 神经递质释放
下丘脑是脑内调节内环境稳定的关键中枢,其去甲肾上腺素能神经活动负责
调节意识,心血管系统等.下丘脑后部负责调节自主神经系统,去甲肾上腺素浓
度升高可增强交感紧张性.与氧化亚氮相比,氙气刺激大鼠下丘脑去甲肾上腺素
能神经元活性能力更强.这可能是氙气催眠和产生交感效应的机制.
运用微量渗析法实验表明,氙气可引起大鼠脑皮质Ach初期大量释放,随后
逐渐下降.目前,氙气对胆碱能系统的作用与其麻醉,镇痛作用机制相关性仍不
明了,尚待进1步研究.
5,展望
应用氙气麻醉诱导苏醒快,具有心脏和神经系统保护作用,同时产生镇痛作
用,毒副作用小.许多动物实验中已经显示出其更多优良特性,如动物心脏和脑
缺血再灌注损伤模型中,可产生显著的器官保护作用.但目前,可供临床麻醉应
用的氙气总量仅为其世界年产量的1/15,远远不能满足临床需要,因此大规模推
广尚存在1定困难.因此须加快基础研究的广度和深度,开展更多临床试验评估
其作用,为其在临床麻醉的应用开辟更为广阔的空间.