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吗啡预处理对缺血性心肌保护作用的研究进展

2015-04-03 02:36 毕业

吗啡预处理对缺血性心肌保护作用的研究进展
李锐 张野
安徽医科大学第1附属医院麻醉科
随着心血管疾病发病的增加和心脏内,外科手术的飞速发展,麻
醉医生经常遇到围术期心肌缺血的病人.而麻醉医生对心肌保护的认
识直接关系到这类病人的预后.
心肌缺血再灌注损伤不仅是心肌缺血对心脏的损害,而且缺血后
的再灌注对心脏也有损害心肌缺血时.缺血缺氧的心脏产能障碍致离
子通道功能障碍,Ca2+超载,心肌持续收缩加重能量耗竭和组织酸中
毒,最终心肌细胞死亡.心肌缺血后再灌注对心肌损害更严重,主要
表现在氧利用障碍,高能磷酸盐缺乏,心肌水肿和顺应性下降.心肌
缺血再灌注损伤的临床表现多种多样,主要是心肌梗塞和心肌顿抑[1].
减少心肌缺血再灌注损伤的措施和方法,称为心肌保护
(myocardial protection).1986年Murry等[2]发现狗心脏多次短暂的缺
血可以减轻随后较长时间的缺血再灌注带来的心肌损伤,并提出了缺
血预处理的概念(Ischemia preconditioning IPC).缺血预处理虽有心
肌保护作用但由于道德伦理问题使其临床应用受到限制.此后人们研
究发现许多麻醉药物(如阿片类药)预处理能产生与经典缺血预处理
同样的心肌保护作用,这为预处理心肌保护的临床应用开辟了新的途
径.现将阿片类麻醉药吗啡预处理心肌保护作用的研究进展综述如
下:
中华麻醉在线 http://www.csaol.cn 2007年9月
1,吗啡预处理的心肌保护作用
吗啡是1种非选择性的阿片受体激动剂,以激动μ受体为主,同
时也激动δ和κ阿片受体[3].对吗啡预处理的心肌保护作用的研究集
中在两个时相和3种动物模型.吗啡预处理心肌保护作用包括即时预

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处理和延迟预处理两个时相.即时预处理心肌保护作用出现在预处理
后的1-3h,而延迟预处理则出现在预处理后的24—72h[4].吗啡预处
理心肌保护作用的研究主要是通过在体,离体和心肌细胞3种水平的
动物模型来进行的.
1.在体动物模型的研究
早期的研究表明吗啡对心脏是有害的.在1982年Markiewicz等[5]
就研究了吗啡对心脏的影响,发现在冠脉结扎前10min皮下注射吗啡
3mg·kg-1的大鼠48h后的心肌梗死范围扩大.此后很少有人研究吗
啡对心脏是否有保护作用.直到1996年Schultz等[6]发现吗啡静脉注
射可以模拟经典的缺血预处理.在麻醉开胸大鼠,30min缺血120min
再灌注前模拟缺血预处理方式予静脉注射吗啡3次(每次100
μ·kg-1),结果发现心脏缺血梗死区面积较对照组小,说明吗啡预处
理对心脏是有保护作用的.这是第1次在动物在体心脏用吗啡模拟缺
血预处理.
此后人们通过不同动物和给药方法对吗啡预处理作了大量研究.
2003年 Ludwig [7]等研究发现吗啡扩大异氟烷预处理心肌保护的作
用.这表明吗啡与其他心肌保护药物可能具协同作用.2004年Groban
等[8]发现大鼠鞘内注射吗啡对缺血再灌注损伤心肌有保护作用.2004
年Okubo等[9]研究发现吗啡预处理(0.3 mg·kg-1)除减小缺血再灌
注兔心脏缺血梗死区面积外,还减少缺血再灌注后心肌细胞凋亡.
2004年Peart等[10]发现1次性给药的吗啡预处理方式对老年C57/BL6
鼠心肌缺血再灌注损伤没有保护作用,而慢性暴露的吗啡预处理方式
(植入75mg的吗啡小球5天)对老年C57/BL6鼠心肌缺血再灌注损
伤有保护作用.
2.离体动物模型的研究
1998年Miki[11]等用吗啡在离体兔心脏模拟缺血预处理,发现在离
体兔心脏30min缺血120min再灌注前用吗啡(0.3μmol· L-1)预处理
可以显著减小心脏缺血梗死区面积.这是第1次在离体心脏模型研究 （科教范文网http://fw.ΝsΕΑc.com编辑）
吗啡预处理的心肌保护作用.2003年Shi[12]等用吗啡(0.3μmol· L-1)
在离体大鼠心脏模拟缺血预处理,发现吗啡预处理可以减轻心脏心肌
缺血再灌注损伤.
3.心肌细胞模型的研究
1999年Liang[13]等对鸡胚心室肌细胞培养的心肌细胞模型研究发
现:90min缺血前10min以1μm的吗啡预处理5min可以显著减少
心肌细胞死亡的百分数和肌酸激酶的释放量,吗啡的这种作用呈浓度
依赖性且同缺血预处理相似.这是第1次在心肌细胞水平研究吗啡预
处理的心肌保护作用.李洪等[14]在成年大鼠心肌细胞以吗啡模拟缺血
预处理,发现吗啡预处理能剂量依赖地产生心肌保护效应.该作用与
吗啡的剂量有关,只有当吗啡浓度高于0.1μmol· L-1 才具有预处理
心肌保护效应, 在0.1 ～ 1μmol· L-1 的浓度范围内,吗啡的预处
理保护效应随浓度的升高而增强.但当浓度过高(10μμmol· L-1)
时,吗啡的预处理保护效应将不再随剂量增加,而且有减少的趋势.
4. 吗啡预处理延迟相的心肌保护
缺血预处理具延迟相心肌保护作用.2004年Shi等[15]研究了吗啡
预处理对野生型鼠和iNOS基因敲除鼠在体心脏缺血再灌注损伤的保
护作用,发现吗啡预处理也具有晚期心肌保护作用.这是第1次对吗
啡预处理具有延迟相心肌保护作用的报道.
大量的研究中有时结论相反或有差异,可能基于物种选择,吗啡
注射方法与剂量,操作和评价方法差异造成的.总之,对吗啡预处理
对缺血性心肌具有保护作用.
2,吗啡预处理的心肌保护作用的机制
1. 吗啡即时预处理心肌保护机制
阿片受体是G蛋白藕联受体, 吗啡可能激活阿片受体,通过G蛋白
激活PKC等蛋白激酶,经信号放大进1步激活KATP 通道,产生预处理
心肌保护机制作用.
1.1阿片受体机制
δ阿片受体介导吗啡预处理早期心肌保护已被大量研究证实. （转载自科教范文网http://fw.nseac.com）
1996年Schultz等[6]发现在体大鼠吗啡预处理的心肌保护作用可能由
于阿片受体和心肌细胞KATP 通道有关.吗啡预处理前10min予
naloxone(非选择性阿片受体拮抗剂) 3mg·kg-1静脉注射.结果阻断了
吗啡预处理的心肌保护作用.这提示在体大鼠吗啡预处理的心肌保护
作用可能是由阿片受体介导的.1997年Schultz等[16]发现吗啡预处理
在体大鼠心脏的心肌保护作用与δ阿片受体有关.Wistar大鼠吗啡预
处理前10min予naltrindole(选择性δ阿片受体拮抗剂)5mg·kg-1
静脉注射,再灌注前模拟缺血预处理方式予静脉注射吗啡3次(每次
100μ·kg-1),然后行30min缺血120min再灌注.结果发现naltrindole
完全去除吗啡预处理的心肌保护作用.这提示吗啡预处理的心肌保护
作用是通过激动δ阿片受体实现.1999年Liang等[13]发现吗啡预处理
在心肌细胞水平的心肌保护作用与阿片受体和线粒体KATP 通道激活
有关.研究中也证实δ1阿片受体参与了这1作用.2001年McPherson
等[17]对吗啡预处理在心肌细胞水平的心肌保护作用进行了进1步研
究,通过对培养的鸡胚心室肌细胞研究发现吗啡预处理的心肌保护作
用是δ1阿片受体介导的.
κ阿片受体在吗啡预处理中的作用相对复杂,可能具双重作用.
2003年Coles等[18]对研究了吗啡预处理对猪心脏的保护作用.猪在体
心脏45min缺血180min再灌注前予吗啡(0.5mg·kg-1)两次静脉注
射预处理.结果发现吗啡预处理对在体猪心脏缺血再灌注无保护作
用,同时发现缺血前外源性激动κ阿片受体会产生与预处理相反的影
响.
成年大鼠心脏没有μ阿片受体.1999年Wang等[19]发现吗啡预处
理心肌保护作用通过特异的μ阿片受体通路增加嗜中性粒细胞肽链
内切酶激活从而减少L-选择素和ICAM-1释放来实现.这种心肌保护
作用途径与以前的研究不同.说明吗啡预处理通过心脏外μ阿片受体 （科教论文网 lw.nseaC.Com编辑发布）
发挥作用.
1.2 KATP 通道
KATP 通道有两种: 肌纤维膜KATP 通道和线粒体KATP 通道.心肌
细胞KATP 通道正常情况下活性很低,处于关闭状态,在组织缺氧或能
量耗竭时大量被激活,并产生1系列反应:钙内流减少,心肌细胞动作
电位时程缩短和血管平滑肌松弛[20].研究证实吗啡预处理的心肌保护
作用线粒体KATP 通道有关.1996年Schultz等[6] 在吗啡预处理前
30min予glibenclamide(非选择性KATP 通道拮抗剂)0.3mg·kg-1静
脉注射阻断了吗啡预处理的心肌保护作用.1999年Liang等[13]发现吗
啡预处理在心肌细胞水平的心肌保护作用与阿片受体和线粒体KATP
通道激活有关.KATP 通道开放可以增加K外流,使细胞膜超极化,减少
电压依赖性Ca2+通道的开放,抑制心肌收缩,减少能耗和代谢产物,提
高心肌对缺氧的耐受[12].
1.3其他机制
2001年Sigg等[21]发现吗啡预处理(1mg/kg)改善经75min4℃冷
缺血75min再灌注后猪心脏的左室收缩和舒张功能;同时发现吗啡预
处理作用与减少心肌细胞死亡无关,而是通过改变糖酵解途径(减少
乳酸盐水平)实现的.2005年Barrere-Lemaire等[22]研究鼠心肌细胞
时发现吗啡预处理的心肌保护作用通过钙释放依赖的IP3通路激活介
导了抗细胞凋亡作用.2005年Zuurbier等[23]研究离体鼠心脏时发现
吗啡预处理诱导心肌细胞质己糖激酶移位,这提示己糖激酶重新分配
在吗啡预处理心肌保护作用中发挥了重要作用.
2. 吗啡延迟预处理心肌保护机制
吗啡延迟预处理心肌保护与阿片受体激活, ,进1步激活诱导型
NO合酶和环氧化酶有关.
2.1诱导型NO合酶
2004年Shi等[15]发现诱导型NO合酶(iNOS)介导了吗啡延迟预
处理的心肌保护作用.吗啡预处理不能降低iNOS 基因敲除小鼠的心
肌梗死面积,这证明iNOS 在吗啡预处理的晚期心肌保护过程中起重 （转载自http://zw.NSEAC.com科教作文网）
要作用.iNOS 可能通过其合成的NO 来发挥作用.NO 可以激活鸟
苷酸环化酶,产生cGMP ,进而激活蛋白激酶G并通过开放线粒体钾通
道而产生心肌保护作用.
2.2环氧化酶
2005年Jiang等[24]研究发现吗啡预处理诱导在体鼠心脏的晚期心
肌保护作用是由1个环氧化酶(COX)依赖通路介导,且预处理后
24h和48h的分子机制不同.预处理后前1阶段(24h)COX-2上调
介导心肌保护,预处理后的后1阶段(48h)COX-2和COX-1共同参
与介导心肌保护.2006年Jiang等[25]研究发现COX-2由1个iNOS
依赖通路介导吗啡预处理诱导在体鼠心脏的晚期心肌保护作用.
3,结语
大量实验研究证实吗啡预处理可模拟缺血预处理对缺血性心肌的
保护作用, 避免了缺血预处理临床应用的限制.这使实验结果得以走
出实验室,为广大患者解除病痛.尽管对吗啡预处理作了大量研究,但
其确切机制仍不是10分明确.研究吗啡预处理的心肌保护作用最终目
的是临床应用,未来在研究其机制,特别是分子介导机制的同时将更
注重其临床应用的研究.