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中医药防治老年性痴呆研究中几个关键问题的思(2)

2013-08-10 01:59 即只是针对AD病理的某一方面来造模的，只能模拟AD诸多病理变化中的一个侧面。相比AD的多成因发病和错综复杂的病理过程来说，均有较大的差距。例如，转基因模型的问题目前只能针对单一的APP基因进行。但AD是一种多基因关联性疾病，已经基本肯定包括第21、14、19和1号染色体上的基因突变与AD发病有关［20］。同时转基因动物还存在难以重复、外源性基因表达不稳定和昂贵等问题。特别是在选择转入的基因片段、启动子以及母代小鼠种系等方面均存有分歧［21］，尚需进一步研究。因此，我们提出建立复合AD模型的思路。我们尝试建立一种D-半乳糖致亚急性衰老合并脑迈耐特基底核(nucleus basalis of Meynert, nbM)损毁的复合AD大鼠模型。它是在国内外广泛使用的D-半乳糖致亚急性衰老提供一个老化背景的基础上，再以鹅膏蕈氨酸(ibotenic acid, IBO)损毁脑nbM模拟AD胆碱能功能缺失的多因素复合实验性AD大鼠模型。我们认为这样的复合模型可能较以前的单因素AD动物模型更贴近AD复杂的病理变化过程，尤其是更适合用于探讨多靶点作用机制和有效药物筛选的研究模型。我们已有的部分研究提示，该模型在学习记忆、胆碱能和神经肽能系统等方面都表现出广泛的类AD的病理改变［22～24］。

　　3　病因病理、证候特点及防治原则

　　古代中中无“老年性痴呆”的病名，但类似痴呆症状的描述可散见于呆证、文痴、武痴、善忘、颠倒、痴呆、癫证、狂证等病证中。《左传》谓：“不慧，盖世所谓白痴”，“成十八年，周子有兄而无慧，不能辨菽麦，不知分家犬”。《内经》中有类似病证生理病理方面的阐述，如《灵枢·海论》“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧”；“肾主骨，生髓通于脑’。《灵枢·天论》“六十岁，心气始衰，苦忧悲，血气懈怠，故好卧……八十岁，肺气衰，魄离，故言善误”。晋代王叔和有脉象的论述，《脉经》云“二手脉浮之俱有阳，沉之俱有阴，阴阳皆实者，此为冲督之脉也，冲督用事，则十二经不复朝于寸口，其人皆苦恍惚狂痴……”。明代张景岳不仅首次在《景岳全书》中提出了“痴呆”病名，立有“癫狂痴呆”专论，将痴呆和癫狂区分开来，还对其病因病机、证候特点、治疗预后诸方面均做了较详细的论述。指出痴呆的预后在于“胃气之强弱”，创立了七福饮和大补元煎等方剂。清代陈士铎在《辨证录》立有“呆病门”，认为痴呆主要因“痰”而生，并提出主要治法是“开郁逐痰，健胃通气”，“治呆无奇法，治痰即治呆”。并组方洗心汤、转呆汤。张景岳和陈士铎所立诸方在上至今仍有一定的实用价值。《医方集解》认为痴呆与“肾精不足”有关。《医学从众录》亦指出：“肾为肝之母而主藏精，精虚则脑海空虚而头重”。清代王清任在前人经验的基础上，明确指出“脑为元神之府，灵机记忆在脑不在心”。将痴呆的病位定在“脑”。

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　　现代中医学家对痴呆病因病机的认识不离虚实两端，本虚标实兼挟多见。虚主要包括肾精亏虚和气血衰少；实则包括痰湿蒙蔽、瘀血痹阻［25～28］。病机责之肾肝心脾等脏腑功能失调，肾精失充，气血不足，脑髓失养，痰瘀互结，蒙蔽清窍。

　　痴呆之虚，虽广泛累及肾、脾、心、肝诸脏，但肾虚为其根本。肾精亏虚，脑髓不足始终贯穿该病的全过程。晚近的一些流行病学对此提供了较强的证据支持。一项通过对139例AD病人的中医病因病机的分析表明，尽管心肝脾肺肾与AD的发病都有一定的关系，但心肾的功能失调更为明显，其中涉及肾的频次最高，占87.76%(122/139)，其次为心，占71.94%(100/139)［29］。在另一个可疑痴呆(questionable dementia, QD)的中医证候的调查中，发现肾虚证最为常见，占77.05%(47/61)，其次为血瘀证和痰浊证，分别为45.9%(28/61)、44.26%(27/61)［30］。可以说，AD治疗应抓住肾虚 的根本，已经得到中研究者的广泛认同。

　　在长期的临床实践中，中不仅对痴呆的病因病理及证候特点有较全面和深入的认识，同时在治疗、及等方面也形成了较为系统的理论，总结了补肾填精、益气养血、涤痰、活血、凉血、开窍等治疗法则，以及许多行之有效的保健与预防方法和措施。但其中也有许多值得我们深入研究的问题。我们应用病例—对照的研究方法探讨了中医保健观念和措施与AD的关系，评价了中医保健观念和措施对AD的可能影响。发现“每天睡眠6～9h”、“饮食有节、起居有常、劳逸结合、调节情志”和“经常锻炼”等保健观念可降低AD发生的危险性。但值得注意的是，持有“养生重清静”和“生活应顺其自然”观念的老年人患AD的危险性显著高于对照组(待发表)。

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　　4　中药多靶点的干预和新药的开发

　　目前已经在临床使用的治疗AD都是针对AD的某一特定病理环节进行干预，包括胆碱酯酶抑制剂、神经营养剂、受体激动剂等，效果均不理想。如美国FDA已批准临床用于治疗AD的Tacrine和Aricept均仅能改善AD患者的部分认知障碍症状，对AD的基本病理改变——蛋白沉积和神经纤维缠结均无任何作用，而且Tacrine的肝脏毒性较大［31］，Aricept的消化道症状恶心、腹泻多见，且可能引起晕厥。

　　在目前寻找治疗AD有效中药的研究工作中，已经发现可能有一定疗效的方剂有归脾汤、当归芍药散、黄连解毒汤等，单味药物或提取物有人参、枸杞、银杏叶提取物、绞股兰、锁阳、淫羊藿、首乌、女贞子、葛根、丹参、石杉碱甲、黄皮酰胺等。我们在研究自组方补肾益智方对D-半乳糖致亚急性衰老合并nbM损毁的实验性AD模型大鼠的作用机制中，发现以补肾法为主结合益气养血、凉血活血等法组成的中药复方(蛇床子、枸杞、女贞子、人参等)能够提高模型大鼠在Morris水迷宫中的游泳成绩。保护脑内胆碱和生长抑素能神经系统，提高海马LTP，促进模型大鼠突触病理性重构的修复，也显示了较好的苗头［22～24，32］。

　　近年来，广大中医药研究者提出了中药多靶点干预的作用机理或策略，这对于AD的中药新药研究，也有相当的意义，至少提示我们应注意以下几个方面的问题：

　　(1)越来越多的研究提示，对于许多类似AD的多因素疾病来说，企图以单一作用点的治疗方法取得满意的疗效是非常困难的，多因素的综合治疗是必须的［33］。象治疗爱滋病的“鸡尾酒”疗法实质上就是一种西药的综合疗法。1996年8月美国FDA草拟了《关于植物药品研究指南》(草案)，有可能成为美国有关植物药品政策的革命性改变，它对植物药品的开展提出了不同于常规药品的方式，最根本的是允许植物药品在保证质量的前提下，可以以多种成分混合制剂形式进入临床开发［34］。这不仅仅是药品开发管理模式的变化，更重要的是西方药品和治疗学观念的改变。充分认识中药复方多途径、多靶点作用优势，应是我们在AD有效中药新药研究中非常重要的努力方向。

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　　(2)中药复方药效的研究中，实验动物模型的选择应转向多因素复合模型上来。正如前面所讲到的，多因素复合实验动物模型既符合多因素疾病的病理，更有利于凸显和客观评价中药的药效，进行药理作用机理的研究。今后应加强这方面的研究。

　　(3)在不同环节上探讨中药复方作用机制的研究过程中，要注重它们功能整合水平的评价，避免“只见树木，不见森林”的现象。具体来讲，对AD治疗药物的研究除了要研究其对脑内神经递质、神经肽、突触等诸多方面的影响之外，更重要的是评价其对学习记忆的改善作用。同时要注意实验观察指标特异性、敏感性和稳定性的综合考虑。许多实验者在AD药物评价的试验中，只是考虑观察指标的先进性，实际上在评价药物的疗效时，观察指