探析巨细胞病毒感染致神经系统损害及其防治进

摘要：巨细胞病毒（CMV）为双链DNA病毒，属疱疹病毒科，具有潜伏不罨的生物学特性。先天性及围产期巨细胞病毒感染（HCMV）是出生缺陷的主要病毒病因，主要导致中枢神经系统（CNS）的先天畸形。神经干细胞、神经元及神经胶质细胞对CMV普遍易感，故胚胎期CMV感染常常导致严重CNS畸形的发生。胎儿在感染巨细胞病毒后仅10%～15%有明显症状，其病死率在10%左右，而90%以上的婴儿出生时可能呈隐性感染，完全没有症状，观察数年后，存活者逐步出现耳聋、智力迟钝等迟发性神经系统损伤。致CNS发育畸形机制 　　HCMV感染的发病机制至今不清楚，目前对HCMV感染的研究常用小鼠巨细胞病毒（murlne cytomegalovirus，MCMV）感染模型。通过对鼠巨细胞病毒感染造成小鼠脑损伤模型的观察发现脑室下区和皮质边缘区的神经干细胞、神经祖细胞和未成熟神经胶质细胞对MCMV最具敏感性，并且这种敏感性随着脑组织的发育而逐渐衰退，提示MCMV对发育期脑的损伤更大。在转基因鼠模型中发现只有在中枢神经系统中才存在MCMV早期基因e1启动子的激活，说明CMV对中枢神经系统具有特殊的亲和力，且在急慢性感染中的神经特异性激活与脑功能失调的发病机制有关。此外，脑组织中CMV潜伏感染的好发部位多为脑室管膜下区的神经干细胞或祖细胞，而这正是脑发育的关键位置，潜伏感染的持续存在或是间歇的再激活也可能是引起长期感染后脑功能障碍的原因。

关键词： 巨细胞病毒 神经系统损

　　发育期CNS感染CMV具有以下特点：（1）神经系统细胞对CMV的敏感性在CNS的不同发育阶段有所不同。Kawasaki等［1］的实验结果显示，感染率以出生0 d的新生小鼠最高，出生7 d、14 d、21 d新生小鼠明显降低，未成熟的发育期大脑较成熟脑更易被CMV感染，且在发育期的小鼠对MCMV的敏感性也随着年龄的增长而下降。（2）受累的细胞数随着发育的进展而增多。（3）CNS不同部位的细胞对CMV的敏感性存在明显的差异。大脑中的神经干细胞、神经元及神经胶质细胞都对CMV敏感。在CMV入侵大脑时，大脑的任何部位都应该有被感染的可能，然而，Kawasaki等［1］的结果显示，出生0 d被MCMV感染的小鼠的脑片中几乎所有细胞都被感染了，出生7 d的脑片中被感染的细胞有向室管膜下区及皮层下层集中的趋势，此后（生后14 d、21 d）被感染的细胞更多分布于室管膜下区，而皮层下层分布较少，也就是说室管膜及室管膜下是对CMV更敏感的区域，而在大脑皮层及白质区敏感性则明显下降。虽然这种现象的机制不是很清楚，但这种空间上的差异性却能保护皮层及白质较晚受病毒侵袭，从而一定程度上降低了不可逆性损伤。随着大脑的发育，受感染的神经细胞发生迁移，从而使得感染扩散，最终也能够波及大脑皮层及海马［2］。（4）感染发生时细胞所处细胞周期的时相也与感染严重程度密切相关。CMV若感染G0/G1期细胞，病毒蛋白的合成立即启动，细胞在分裂前即被阻断（即G1期阻断）；当感染发生于S期时，由于此时细胞正处于自身旺盛的DNA复制期，病毒蛋白的表达受到抑制，但这种抑制是暂时的，感染后28～36 h，即细胞经过G2及M期再次入G0期后，G1期阻断仍然会发生；发生于G2／M期的感染，细胞阻断也不会立即出现；如感染发生于即将进入S期的细胞（即细胞已经越过了G1检查点，但DNA复制尚未发生），此时细胞也能顺利进入S期，同时也有CMV IE抗原的表达［3］。这种细胞周期时相上的区别是由于细胞周期各时相上发挥作用的各种不同的cyclins与CMV相互作用的结果［4］。 （科教论文网 Lw.nsEAc.com编辑整理）

　　CMV导致染色体断裂及Homeobox基因异常表达是目前CMV致CNS发育畸形的一个热点，二者能诱导神经细胞发育受阻、凋亡，最终导致畸形的发生，但其中仍有很多相关环节还有待研究。
　　2 CMV感染致神经系统损害表现
　　2.1 CMV感染与耳聋

　　1964年，CMV感染与感音神经性耳聋（sensorineural bearing loss，SNHL）之间的联系被首次报道，近40余年来对两者之间的关系有了更深入的研究。先天性CMV感染是新生儿常见的一种先天性病毒感染，也是导致人类非遗传性先天性耳聋的常见原因［5］。国外报道约10%～15%的无症状CMV感染儿、30%～60%有症状感染儿会出现先天性或迟发性SNHL。SNHL可发生于出生数年内，通常是生后第1年，且大多出现渐进性恶化［6］，耳聋程度有轻有重，可单侧也可双侧。但亦有许多先天性CMV感染患儿未出现耳聋，尽管目前尚无法预测先天性CMV感染的患儿哪些会出现耳聋以及出现耳聋的患儿是否会出现恶化，但脑干听觉诱发电位（brainstem auditory evoked potential，BAEP）检查可有利于耳聋患儿的早期筛查。