心力衰竭患者中洋地黄类药物的应用(2)

　　既往的文献曾经回顾了16项小规模的随机试验和8项非随机研究，借以评估地高辛在HF患者中的有益效应。结果表明，地高辛可以减轻HF患者的症状，改善HF评分，增加运动耐量和峰值氧耗量（Vo2），改善静息和运动状况下的血流动力学状态，增加静息和运动状况下的LVEF，减慢心室率，以及其他的有益效应等。

　　2.1  PROVED 和 RADIANCE试验

　　PROVED（randomized study assessing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure:results of the PROVED trial）为前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照多中心试验，旨在验证地高辛在轻至重度慢性充血性HF患者中的有效性［5］。结果表明，地高辛联合利尿剂与安慰剂联合利尿剂相比，前者HF恶化的发生率、因HF住院率、BUN和肌酐水平更低；LVEF和运动耐量更高。研究者因而得出结论，地高辛联合使用利尿剂，在伴窦性心律的轻至重度HF患者非常有效。有关地高辛应用于HF的另一项试验RADIANCE研究（withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting-enzyme inhibitors）亦为随机安慰剂对照试验［6］，旨在 分析 对于接受标准治疗（地高辛、ACEI抑制剂、利尿剂），LVEF＜0.35的NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级HF患者，中断地高辛治疗后的危险性。研究共纳入178例符合上述条件的患者，随机分为地高辛组（85例）和安慰剂组（93例），治疗12周。结果表明，中断地高辛治疗后，HF恶化的发生率显著升高（RR 5.9，95%CI 2.1～17.2），LVEF下降（P=0.001），生活质量和运动耐量明显降低（P=0.04）。提示对于同时接受地高辛、ACEI抑制剂和利尿剂治疗的HF患者，中断地高辛将使该部分患者心室收缩功能恶化的风险大幅增加，间接证实了地高辛在HF患者中的有效性。

　　对PROVED 和RADIANCE研究的进一步分析表明，稳定的HF患者应用地高辛治疗每年可节约医疗费用4亿6百万美元［7］。接受地高辛治疗的患者踏车次数不变，而不服用地高辛的患者踏车次数明显减少（P＜0.0001）。多因素回归分析提示，在调整了LVEF、心胸比、年龄、HF积分和使用ACEI抑制剂等多个因素后，持续接受地高辛治疗的3个亚组中，患者因HF恶化导致死亡的危险均显著降低。安慰剂组HF恶化的发生率为30%，而服用地高辛的3个亚组分别为6%、9%和12%。血清地高辛的浓度水平与LVEF变化、踏车次数以及HF恶化无关。

　　2.2  DIG试验

　　DIG试验（the effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure,the digitalis investigation group）是有关洋地黄应用最大的随机、安慰剂对照临床试验，旨在评估地高辛长期服用对HF患者死亡率和病死率的 影响 。主试验中共纳入6800例LVEF≤0.45的HF患者，随机分为地高辛组和安慰剂组，前者接受地高辛、利尿剂（81%）和ACEI(94%)治疗，后者接受安慰剂、利尿剂（82%）和ACEI（95%）治疗，地高辛平均剂量为0.25 mg/d，平均随访时间37个月［8］。结果发现，地高辛不减少总死亡率，但可明显减少总住院率和因HF恶化而导致的住院率（P＜0.001）；此外，因HF恶化所致的死亡率亦有减少的趋势（P=0.06）。提示长期小剂量服用地高辛对HF患者的死亡影响为中性。副试验中，988例LVEF＞0.45的HF患者被随机分为地高辛组和安慰剂组［9］。结果表明，地高辛组因HF恶化死亡或住院的发生率更低（RR 0.82，95%CI 0.63～1.07），这与主试验的研究发现有一致之处。

　　3  HF患者洋地黄 应用 的一些 问题

　　3.1  毒性问题

　　DIG试验中，怀疑地高辛中毒者在地高辛组为11.9%，安慰剂组为7.9%。两组因怀疑地高辛中毒而住院的比例分别为2.0%和0.9%。在地高辛组，血清地高辛浓度＞2ng/L者占2%，位于 1.5～2.0ng/L之间者占5%［10］。随机服用地高辛1个月，血清地高辛浓度≥2ng/L者在男性占2.3%，女性占3.4%。当地高辛浓度为1.7ng/L时，地高辛诱发的心律失常发生率达10%，而当地高辛浓度为2.5ng/L时，这一比例可高达50%。由此可见，地高辛的毒性作用随血清地高辛的浓度增加而增加。DIG主试验中，地高辛毒性可能是女性过多死亡和非HF患者死亡的主要原因之一。

　　3.2  LVEF正常的HF患者洋地黄的应用