内皮抑素的表达与直肠癌侵袭行为的关系(2)

　　2.2  直肠癌组织中ES的表达、MVD与临床病理特征的关系  依癌组织浸润深度分为黏膜层、肌层、全层三组，随浸润深度的增加，直肠癌组织中ES表达与MVD呈负相关关系(rs=-0.786, P<0.05)。直肠癌浸润越深，ES蛋白的表达越低，而MVD增加(表2)。

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　　表2  直肠癌的浸润深度与ES表达及MVD的关系（略）

　　Table 2  The effect of the expression level of ES and MVD on the depth of infiltration in rectal cancer

　　△P<0.05 vs. mucous membrane; *P<0.05 vs. mucous membrane and muscular layer

　　2.3  直肠癌组织中ES的表达、MVD与淋巴结转移的关系  按淋巴结转移情况分为有淋巴结转移与无淋巴结转移两组，两组间直肠癌组织中ES表达及MVD有显著性差异(P<0.05，表3)。

　　表3  淋巴结转移与ES表达及MVD的关系（略）

　　Table 3  The effect of the expression level of ES and MVD on the lymph node metastasis in rectal cancer

　　*P<0.05 vs. no lymph node metastasis

　　3  讨论

　　肿瘤从静止状态 发展 到伴随血管新生的浸润状态，其关键在于血管形成因子与血管形成抑制因子之间平衡状态的改变[3]。在肿瘤组织中正是因为这种平衡状态受到破坏，诱发新生血管的形成，构成了肿瘤发生发展的病理基础。20世纪90年代初，Folkman[4]发现实体肿瘤的发生、生长、浸润以及转移均依赖于新生血管的形成。肿瘤血管生成的启动是多种因素的共同结果，通常是血管抑制调节因子失活或缺失，血管生长刺激因子从基质中释放并作用于内皮细胞的结果。近年来有关大肠癌血管形成因子的报道较多，包括成纤维生长因子、血管内皮生长因子等[5]。多数 研究 显示肿瘤微血管生成与大肠癌的Dukes分期、淋巴结转移及预后等均有较密切的关系[6]。同时，许多恶性肿瘤也分泌血管生成抑制因子，包括血管抑素和血小板凝血酶敏感蛋白等。ES是一种特异的内皮细胞增殖抑制剂，具有很强的抑制血管生成的作用[7]，可通过诱导肿瘤血管内皮细胞凋亡从而提高肿瘤细胞的凋亡速率。此外，它还通过其他途径抑制肿瘤血管的生成，如直接抑制血管生长和抑制血管内皮细胞增殖。ES特异性地抑制内皮细胞的增殖，其机制可能与内皮细胞凋亡的增加或细胞周期的改变有关[8]。ES通过抑制肿瘤血管的生长，导致肿瘤缺氧，从而促进肿瘤细胞坏死、凋亡[9]。本研究发现，直肠癌组织与正常直肠组织相比较，ES蛋白的表达明显减少，MVD显著增高。表明随着血管生成抑制因子分泌的减少，肿瘤组织血管生成增加，提示新生血管的形成有利于癌肿的发生。这与相关研究结果一致[3,10]。肿瘤血管的形成具有一定的组织侵袭性，肿瘤细胞可沿新形成血管开启的组织裂隙向外侵袭，侵蚀周围组织。微血管密度越高进入循环的瘤细胞数相对也较高,且这些肿瘤细胞在转移灶内诱发微血管形成的能力也较强，故微血管密度高的肿瘤易发生浸润、转移。对大肠癌的研究证实，MVD与大肠癌转移和复发有密切关系，MVD高的易发生转移或复发[1112]，5年生存率相对较低。Tanigawa[13]对133例大肠癌患者研究发现生存率超过6年的MVD均值是96±41，死于术后复发的MVD为133±45。用Cox风险模型多因素 分析 显示MVD是有价值的独立预后因素，进一步研究表明MVD与大肠癌血源性转移相关。MVD是大肠癌生物学行为重要相关因素，可预测患者转移和早期死亡。Tomisaki[14]对175例原发性大肠癌研究也认为MVD高的患者有血源性转移倾向,易发生肝转移。本研究发现，在直肠癌组织中，随肿瘤浸润深度的增加及淋巴结转移发生，ES表达降低，MVD升高，ES表达与MVD呈负相关关系。表明ES下调引起微血管的形成，MVD升高，进而促进肿瘤的浸润与转移，在直肠癌侵袭过程中起着重要作用。提示直肠癌浸润、转移不仅与血管生成有关，同时亦与血管生成抑制因素有密切的关系。综上所述，我们可以推测，运用外源性ES来阻断肿瘤血管的生成，可以起到抑制直肠癌肿瘤组织生长和转移的作用。有报道用外源性的ES 治疗 膀胱癌[15]、结肠癌[16]和胃癌[17]等恶性肿瘤，临床实验结果表明能明显缩小肿瘤，并能阻止癌细胞的转移。随着研究的深入，ES可能在直肠癌的基因治疗方面发挥一定的作用，用其配合常规的手术、化疗、放疗和免疫治疗,将会进一步提高肿瘤的治疗效果。