细胞因子与牙槽骨吸收关系的研究进展(2)

　　1.2 IL-4 IL-4是由Th2细胞亚群、B细胞、肥大细胞等分泌的多效性细胞因子，能强烈抑制RANKL诱导的生理骨吸收和病理情况下TNF-α诱导OC生成。体外研究显示， IL-4抑制鼠骨髓巨噬细胞(BMM)、人CD14+单个核细胞和RAW264.7巨噬细胞系在RANKL和M-CSF诱导下的OC分化，抑制成熟OC的骨吸收活性，但是如果BMM来自STAT6-/-小鼠， IL-4不能抑制OC分化，来自STAT6-/-小鼠的成熟OC即使在IL-4用下，其活性并不降低。所以IL-4抑制破骨细胞前体向OC分化及成熟OC的活性是通过STAT依赖的机制完成。同时IL-4还抑制了OC的RANK表达。Mohamed等的研究还发现IL-4能在mRNA水平强烈抑制RANKL诱导的NFATc1表达;并以时间和剂量依赖的方式抑制c-fos表达。因此， IL-4下调OC分化还可能由于部分抑制RANKL-RANK信号通路转录因子NFATc1和c-fos的表达。但是是否是通过JAK/STAT依赖的方式抑制它们的表达还有待证实。除了对破骨细胞前体的直接作用， IL-4还能以STAT6依赖的机制逆转维生素D3诱导的成骨细胞的RANKL mRNA表达及OPG mRNA和蛋细胞因子对破骨细胞生物学功能的调控作用降低，使RANKL/OPG比值下降从而不利于OC生成。

　　1.3 IL-7 IL-7是由骨髓基质细胞分泌的糖蛋白，靶细胞主要为淋巴细胞，对来自人或小鼠骨髓的B祖细胞、胸腺细胞及外周成熟的T细胞等均有促生长活性。虽然体外实验显示， IL-7对RANKL和M-CSF诱导的破骨细胞分化具有抑制作用;但是更多的体内实验显示， IL-7通过其对B细胞和T细胞的作用促进破骨细胞生成。IL-7刺激B220+细胞向破骨细胞分化;诱导T细胞分泌TNF-α和RANKL促进破骨细胞的生成。在大鼠卵巢切除术后小鼠IL-7产生增加，通过刺激T细胞输出和造血细胞生成，从而增加T细胞的产生，介导了雌激素缺乏时的破骨细胞生成增加。另外， IL-17还能够增强TNF和IL-1的促炎作用。

　　2 干扰素(IFN)

　　干扰素是最先发现的细胞因子，因其具有干扰病毒感染和复制的能力故称为干扰素。根据来源和理化性质，可将干扰素分为α、β和γ三种类型。IFN-α/β主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生，称为Ⅰ型干扰素。IFN-γ主要由活化T细胞和NK细胞产生，称为Ⅱ型干扰素。

　　IFN-γ是由活化的Th1细胞和NK细胞分泌的的糖蛋白，具有强大的免疫调节效应并能通过调控许多基因和蛋白的表达发挥多重生物学活性。IFN-γ是参与调控骨代谢的一个重要的细胞因子。IFN-γ对OC分化具有抑制作用。Takayanagi等发现，IFN-γ通过诱导蛋白酶体激活剂PA28激活泛素蛋白酶体系统快速降解TRAF6，使其下游信号NF-κB和JNK(c-Jun N-terminal kinase)无法活化，破骨细胞前体过表达TRAF6则恢复了OC的生成，说明TRAF6是IFN-γ作用的一个关键靶点。另外， IFN-γ还能通过下调组织酶K表达抑制OC分化。组织酶K是由OC分泌的骨吸收所必需的胶原蛋白酶，组织酶K基因的无义、错义和反义突变则导致致密性成骨不全症，表现为骨样硬化和身材矮小。RANKL以时间和剂量依赖的方式刺激小鼠可分化为OC的RAW264.7细胞系的组织酶K mRNA表达;IFN-γ能显著抑制RANKL这一作用。虽然IFN-γ能抑制OC分化，但是亦有研究报道IFN-γ能通过恢复OC的形成有效治疗人和大鼠的骨硬化症，并且随机对照临床试验显示， IFN-γ不能预防RA患者的骨丢失和阻断环孢素A的骨消耗作用。IFN-γ受体-/-的小鼠也不发生卵巢切除术所诱导的骨丢失;在RA患者中， IFN-γ+T细胞而不是IFN-γ-T细胞能诱导单核细胞生成OC，并可以通过添加OPG和增加抗IFN-γ抗体来抑制IFN-γ+T细胞的作用。以上结果提示IFN-γ对OC生成和骨吸收还具有促进作用。Gao等的研究对此做出了一个可能的解释：在炎症、感染、雌激素缺乏的情况下， T细胞活化产生RANKL及促进OC生成的TNF-α;而IFN-γ能刺激MHC II类分子的表达，能促进抗原提呈细胞的抗原提呈作用，使T细胞产生RANKL和TNF-α增加，因而对破骨细胞的生成和骨吸收具有促进作用。所以在生理或病理情况下， IFN-γ对骨吸收的最终作用是IFN-γ对OC生成的直接的抑制作用和间接的促进作用的平衡。

　　3 转化生长因子-β(TGF-β)