细胞因子与牙槽骨吸收关系的研究进展(3)

　　转化生长因子-β(TGF-β)超家族是一组调节细胞生长和分化的蛋白质家族，由TGF-β原型、骨形态发生蛋白(BMP)、活化素(activin)、抑制素(inhibin)等40多个成员组成。在哺乳动物中只发现3个亚型：TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，它们的结构有60%～80%的同源性。其中TGF-β1在骨骼的含量最多，最初是以一种潜在形式由成骨细胞分泌并储存在骨基质中。TGF-β1参与趋化成骨细胞前体和成骨细胞前体增殖和分化为成熟的OB表型及OB凋亡的过程的同时，在OC分化增殖及进行骨吸收的过程中也有很重要的作用。TGF-β可以通过上调OC细胞因子信号转导抑制蛋白(suppressor of cytokine signaling，SOCS)的表达，抑制两面神激酶(Janus Kinase，JAK)活性和信号传导及转录激活因子(Signal transducers and activators of transcription，STAT)的磷酸化，阻断OC形成的抑制信号，促进OC的生成。此外，TGF-β1还可以上调AP-1家族成员Jun-B来促进OC的生成。

　　TGF-β对OC分化、生成及功能具有双重调节作用。Karst等在支持细胞、小鼠脾细胞或骨髓破骨细胞前体的共培养下，发现低浓度TGF-β能刺激破骨细胞分化，而高浓度却抑制其分化。进一步研究发现， TGF-β的这种作用是通过改变支持细胞RANKL/OPG比例来实现的，即低浓度的TGF-β升高RANKL/OPG比例;而高浓度时则降低RANKL/OPG比例。在去除支持细胞情况下，发现任何浓度的TGF-β都可以直接刺激破骨细胞生成。另外，一些研究观察到随着作用时间的延长，TGF-β对破骨细胞分化作用由刺激转变为抑制。在TGF-β作用于破骨细胞24 h后，可诱导胞质表达NFATc1。Morten等的研究发现， TGF-β可以诱导人外周高度纯化的CD14+破骨细胞前体细胞p38 MAPK活性，增强p38MAPK募集单个核细胞到骨吸收位点的作用;但TGF-β对成熟的破骨细胞没有此作用。并且TGF-β的持续作用将下调RANK表达，削弱了RANKL-RANK信号，减弱了促进OC生成的作用。TGF-β可在OC皱折缘被MMP-9活化，活化的MMP-9又反过来下调TGF-β的活化。因此，TGF-β对OC生成的作用也提供了一个负反馈的调节方式。

　　4 肿瘤坏死因子(TNF)

　　肿瘤坏死因子是一类能引起肿瘤组织出血坏死的细胞因子。1975年Garwell等将卡介苗注射给荷瘤小鼠，两周后再注射脂多糖，结果在小鼠血清中发现一种能使肿瘤发生出血坏死的物质，称为肿瘤坏死因子。肿瘤坏死因子分为TNF-αTNF-β两种，前者主要由脂多糖/卡介苗活化的单核巨噬细胞产生，亦称恶病质素;后者主要由抗原/有丝分裂原激活的T细胞产生，又称淋巴毒素。TNF-α/β为同源三聚体分子，主要生物学作用如下：