基于比例优势模型和优化试验设计的计算机临床(2)

　　以抗偏头痛新药那拉曲坦为例，首先分析血药浓度变化，然后采用多分类有序反应变量的logistic回归模型，讨论药效和给药剂量、时间之间的关系。最后，采用D-最优试验设计最大化FIM行列式，分析比较几组不同的剂量和给药时间与药物疗效的关系，从而得出较好的设计方案。

　　 2.1 比例优势模型

　　采用多分类有序反应变量的logistic回归模型，即比例优势模型分析分类变量与一个或多个变量间关系。比例优势模型是一般的二分类logistic回归的扩展，当结果变量只取两个等级时，有序分类结果的logistic回归就等于一般的二分类logisitc回归。标准的比例优势模型定义如下所示：

　　logit〔Pr(Yij≤k)〕=logPr(Yij≤k)1-Pr(Yij≤k)(1)

　　其中，Pr(·)表示疼痛减轻(Pain relief，PR)概率，Y表示反应变量，有k个等级，Yij表示在第i个时间点采用第j种剂量产生的疼痛减轻的变化等级。 通过公式得Pr(Y)概率函数的数学表达式：

　　logit〔Pr(y)〕=g(y;θ，η)=log〔Pr(y)/(1-Pr(y))〕

　　得Pr(Y)概率函数的数学表达式：

　　Pr(Yij

　　=exp[g(yij;θ，η)]/{1+exp[g(yij;θ，η)]｝

　　yij=0,1,2,3,4(2)

　　Pr(Yij<0;θ，η)=0

　　Pr(Yij<5;θ，η)=1

　　定义：

　　g(yij;θ，η)=∑4m=1θmQm(yij)+θ5tijtij+θ6+

　　θ7CeijCeij+θ8+ηi(3)

　　公式(3)中θm(yij)为指示函数，θi为处理因素的效应参数，Ce表示药物在假设效应点的血药浓度，θ5tijtij+θ6表示关于时间单调的饱和安慰剂效果。θ7CeijCeij+θ8表示单调的关于Ceij的纯药效。ηi表示除去时间、计量对Y的影响后的随机效应，服从均值为0方差，为ω2η的正态分布[5]。

　　为了研究疼痛减轻概率与时间和血药浓度之间的关系，需要先讨论血药浓度的变化情况。本研究仅讨论快速静脉注射时血药浓度Ce变化的情况，将机体看成两个房室，药物静脉注射后先进入中央室，然后逐渐向周边室转运，在中央室与周边室之间药物进行着可逆的转换，其体内过程模型见图1[6]。

　　图1 二房室模型静脉注射给药

　　Fig 1 Two-compartment model of intravenous administration

　　其中，中央室内t时刻的药量为Xc，中央室的表观分布容积为Vc，周边室t时刻的药量为Xp，K12和K21为中心室和周边室互相交流的速率常数，K10为中央室消除速率常数。根据图1列出微分方程组：

　　dxc=-K12Xc+K10Xc+K21Xp （科教论文网 lw.NsEac.com编辑整理）
　　dxp=K12Xc-K21Xp(4)

　　初始条件为t=0时，Xc=D，Xp=0，解微分方程组(4)得：

　　xc=D(α-K21)α-βe-αt+D(K21-β)α-βe-β t(5)

　　血药浓度为：

　　Ce=xcVc=D(α-K21)Vc(α-β)e-αt+D(K21-β)Vc(α-β)e-β t(6)

　　2.2 D-优化试验设计原理职称论文

　　D-优化试验是按照一定的算法得到的试验方案，目的是以最少的试验次数得到试验结果[7]。在本文中，D-最优设计就是满足Fisher信息矩阵XTX的行列式最大的设计。

　　当存在一个线性的变量联合时，Fisher信息矩阵用公式(7)表示，在用Fisher模型进行响应面拟合时一般取二阶多项式回归模型。如果在PD模型中，偏头痛的类型被忽略，那么该响应模型有4个参数(θ，β1，β2和β3)和两个变量——时间和剂量。对于这些可能的剂量组和效应采样时间组的附加约束条件如下[8]：(1)它们为正数;(2)需要含有安慰剂剂量;(3)需要2 h作为效应采样时间。

　　πi=exp(θ+β1ti+β2di+β3ti×di)1+exp(θ+β1ti+β2di+β3ti×di)，