基于比例优势模型和优化试验设计的计算机临床(4)

　　PR等级表示0没有疼痛减轻1轻微疼痛减轻2中度疼痛减轻3大部分疼痛消失4疼痛完全消失

　　药剂量比较小时，疼痛减轻需要的时间相对比较长;当给药计量比较大时，疼痛减轻需要的时间相对较短。另外，PR概率与PR的等级变化也有关系。PR等级>=1时， PR概率比较高，说明药物对轻微疼痛减轻效果显著;PR等级>=2时， PR的概率也相对较高，说明药物对中度疼痛减轻效果明显;PR等级>=3时，PR的概率略为下降，说明药物不能完全减轻疼痛;PR等级=4时，表示疼痛完全消失，这种情况的PR概率比较小，说明药物控制疼痛的效果也有一定的局限性。

　　3.4 D-优化试验设计

　　通过事先确定两个固定的设计点—一个安慰剂图4 特定PR等级下的PR概率

　　Fig 4 Pain relief probability of having specific pain relief scores

　　剂量和一个2 h的采样时间点，再选择其他设计点，根据公式(7)计算出每个设计方案下的Fisher信息矩阵行列式，结果见表2。可以看出，采样时间除了2 h以外，分别有3、4、5、6、7、8、9 h七个采样时间作比较，给药剂量组中除了安慰剂量(0mg)确定，其它均分别由低剂量、中剂量、高剂量组成。表2 几组临床试验设计下的FIM行列式

　　如表2所示，在相同时间下设计五组剂量，每组需要的剂量数是实际应用设计(组6)的一半，在试验中用一半的药物剂量预测临床试验结果，节约了一半的药物剂量。在试验设计中，不同时间和剂量组对应得到不同的FIM行列式，构成FIM的表面，见图5。Fisher信息矩阵中得到的行列式大小反映了药物相对有效性。如图5所示，采样时间选择2、5 h，剂量选择第5组，效果比较好。分析结果表明，在临床试验设计中，需要权衡优化和理论化设计的利弊，通过定量地比较可选择的试验设计，选出更加符合实际情况的试验设计。

　　4 结论

　　本研究基于药物临床试验模型的临床实验仿真，采用优化试验设计方法，以抗偏头痛新药那拉曲坦(naratriptan)为例，仿真药物临床试验疗效与不同因素的关系。实例仿真结果表明：血药浓度与药效之间存在滞后环节，即药效的变化滞后于血药浓度图5 Fisher信息矩阵行列式面

　　Fig 5 Determinant of the Fisher information matrix surface

　　的变化。不同给药剂量和时间对药物疗效的影响不同，药物产生显著疗效的概率比产生轻微疗效的概率低，采用小剂量的药物疗效比大剂量的缓慢。

　　在整个药物临床试验仿真中，通过各种曲线图直观地表示药效与给药剂量和时间的关系并预测其变化趋势。根据实验结果，讨论分析给药剂量和时间对药效产生的影响，并给出优化试验设计方案，有利于帮助和指导研究人员进一步的工作以及方案的制定与选择。

【参考文献】 （转载自http://zw.nseac.coM科教作文网）
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