基于比例优势模型和优化试验设计的计算机临床(3)

　　t=time,d=dose,wi=πi(1-πi)

　　MF=∑ni=1wi∑ni=1tiwi∑ni=1diwi∑ni=1tidiwi

　　∑ni=1tiwi∑ni=1ti2wi∑ni=1tidiwi∑ni=1ti2diwi

　　∑ni=1diwi∑ni=1tidiwi∑ni=1di2wi∑ni=1tidi2wi

　　∑ni=1tidiwi∑ni=1ti2diwi∑ni=1tidi2wi∑ni=1ti2di2wi(7)

　　公式(7)中，πi表示不同时间和给药剂量产生的疼痛减轻概率，该信息矩阵为4×4的矩阵，共有16个测试点，通过不同剂量和时间的组合求解FIM的最大行列式从而确定最优设计点。

　　3 结果和讨论

　　药物临床试验仿真首先要根据试验目的建立一个仿真模型，然后，把试验数据输入该模型，用更为客观的方法，定量描述药物的给药方案和效应之间的关系，预测不同设计方案的试验结果并加以分析，从而确定试验药物的有效性和安全性。

　　本研究以那拉曲坦(naratriptan)为例，讨论分析药物临床实验仿真结果。那拉曲坦是一种新型的高选择性五-羟色胺(5-TH)受体激动剂，主要用于治疗急性偏头痛发作[9]。首先采用比例优势模型分析那拉曲坦的药效与给药时间和剂量的关系，然后利用D-优化试验设计得到比较合理的给药剂量和时间的设计方案。

　　3.1 分析血药浓度变化

　　根据血药浓度方程(6)，得到血药浓度的变化曲线，见图2。在时间1～10 h之间，给药剂量分别为1、2.5、5、8、10 mg的血药浓度变化曲线。

　　图2 血药浓度—时间变化曲线

　　Fig 2 Plasma concentration-time curves 如图2所示，对于不同剂量在同一时间下，血药浓度随剂量的增加而增加;对于同一剂量，血药浓度的变化是一个先上升，后下降，最后平衡地减少的过程。血药浓度需要大概1.5 h达到峰值。

　　3.2 分析药物效应—时间关系

　　研究某种药物疗效与影响因素的关系时，以药物产生的疼痛减轻概率P为应变量，给药剂量和时间为自变量，建立与各自变量有关的回归方程，利用logistic回归分析得到调整后的药物评价结果。

　　根据比例优势模型，得出药物效应和时间的关系曲线，见图3。从图3中可以看出在相同剂量下，随着给药时间的增加，疼痛减轻的概率增大，在2～10 h之间疼痛减轻概率变化比较大;在相同时间下，随着给药剂量的增加疼痛减轻的概率增大。

　　图3 那拉曲坦的PR概率曲线

　　Fig 3 Naratriptan probability of pain relief profile

　　对照图2和图3，从图2中观察出血药浓度在1.5～3 h达到血药浓度峰值，而在图3中药物效应在6～10 h才达到峰值，表明血液通常不是药物的直接作用部位，药物作用的直接靶标是效应部位，药物从中央室向效应室中的分布需要一定的时间[10]，所以，大多数药物效应的变化滞后于血药浓度的变化。

　　3.3 预测分类疼痛减轻概率

　　我们研究不同因素对偏头痛疗效的影响时，采用5种有序的疼痛减轻(Pain Relief，PR)等级评价药物疗效，PR等级分类见表1。通过建立比例优势模型，得到不同PR等级下PR概率的变化，从而反映药物疗效在不同给药剂量和时间条件下的变化趋势。

　　PR概率作为一个关于时间和剂量的函数，其变化趋势见图4。其中，x轴表示时间，y轴表示剂量，z轴表示疼痛减轻的概率。从图4中可以看出，当给表1 疼痛减轻等级分类

　　Table 1 The level of pain relief