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感染性休克时肺动脉的改变及调节机制的研究进

2015-01-31 01:04 毕业

感染性休克时肺动脉的改变及调节机制的研究进展
晓晓非非 张张锦锦
中中国国医医科科大大学学盛盛京京医医院院麻麻醉醉科科
感染性休克多由格兰氏阴性菌感染,细胞壁释放内毒素所致.临床以有效循
环血量减少,组织灌注不足,细胞代谢紊乱和功能受损为主要病理生理改变,又
称内毒素休克.感染性休克是1个动态发展的过程,最终可导致多器官功能不全
(Multiple organ dysfunction,MODS)或多器官功能衰竭(Multiple organ
failure,MODF),死亡率高达50%~80%[1]
肺脏是感染性休克时最易受累的靶器官[2],可引起急性肺损伤(Acute lung
injury,ALI)或急性呼吸窘迫综合征(the acute respiratory distress syndrome,
ARDS).肺是全身静脉血回流的主要过滤器,全身组织中引流的许多代谢产物在
这里被吞噬,灭活和转换,肺脏产生的炎性介质又可随血流带到全身,导致多脏器
功能损伤和衰竭.感染性休克时体动脉压下降,肺动脉压却升高,所以休克时肺
血管的调节有其特殊性.
1 内毒素对肺动脉张力的影响
内毒素休克时体动脉压降低而肺动脉压升高是发病早期的特征性变化.研究
显示,肺动脉压增高的程度及持续时间是休克并发急性呼吸窘迫综合征,导致休
克难治的重要因素[3] .
许多研究发现内毒素血症后离体肺动脉对乙酰胆碱(Acetycholine,Ach)的
舒张反应减弱[6],对新福林(Phenylephrine,PE)的收缩反应增强[7][8],在体则表
现为肺动脉压增高[14][15],肺血管阻力增加.上述肺血管张力改变的机制可能为
多糖(Lipopolysaccharide,LPS)直接损伤血管内皮细胞,抑制1氧化氮合酶
(Nitric-Oxide Synthase,NOS)的表达[26],引起内皮源性1氧化氮 (Nitric oxide,
NO)减少,使血管收缩性增强.
2 影响张力改变的因素
1 1氧化氮合酶/NO系统
(1)1氧化氮(NO)

（转载自科教范文网http://fw.nseac.com）

NO是L-精氨酸在1氧化氮合酶(NOS)作用下合成的内皮源性舒血管物质.
在生理状态下,内皮细胞持续合成低浓度NO(纳摩尔水平).这种低浓度NO能激
活可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylyl cyclase,sGC),使细胞内3磷酸鸟
苷(GTP)环化为环鸟甘酸(cGMP),调节微血管张力,对机体具有保护作用[34].
作为新型气体信号分子,其作用被广泛研究,当前临床已将吸入小剂量NO作为
治疗肺动脉高压的措施[29].
NO是1种选择性肺血管舒张剂,当NO经肺泡弥散入血后,立即与红细胞内
的血红蛋白结合而灭活,在肺内只有2~6秒的活性.NO在内皮细胞合成后迅速
到达平滑肌细胞,激活细胞内sGC,使细胞内cGMP含量增加, [Ca2+]i减少,
血管舒张.NO还能通过改变硫氧还蛋白还原酶和硫氧还蛋白干扰蛋白来调节细
胞氧化还原状态[17].
在感染性休克模型中,体循环合成大量NO,造成体循环衰竭[39][40],而肺动
脉内皮细胞NO合成减少[26],这可能是内毒素血症动物肺动脉压升高的原因之1.
(2)1氧化氮合酶(NOS)
NOS 分为3种类型,①神经型1氧化氮合酶(nNOS):主要分布于神经细
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胞和神经系统其他细胞;②诱导型1氧化氮合酶(Inducible Nitric-Oxide
Synthase, iNOS):主要分布于巨噬细胞,血管内皮细胞,平滑肌细胞,白细
胞等,为非钙依赖性 NOS;③内皮型 NOS(Endothelial Nitric-Oxide Synthase,
eNOS),它分布于血管内皮细胞,神经组织等.eNOS 和 nNOS是结构型酶,
是钙依赖性NOS.
在感染性休克肺动脉高压形成中,内皮型 NOS(eNOS)起主要作用[36].NAOYUKI
证实 LPS后肺动脉内皮eNOS蛋白表达下降,而iNOS蛋白表达未明显增加[40].
EDWARD J也有相似结论,内毒素血症大鼠主动脉iNOS表达增加,而肺动脉未
检测iNOS[27].Hallemeesch 表明LPS处理12小时内会导致肺eNOS和iNOS蛋
白表达明显下降[26].这可以解释为何感染性休克时体循环压力下降而肺循环压 （科教作文网http://zw.NSEaC.com编辑发布）
力增加.感染性休克时体循环iNOS高表达[46][19],产生过量NO造成体循环衰竭[35],
而在肺血管张力调节起重要作用的eNOS减少,NO合成减少,肺血管阻力增加.
(3)可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)
原卟林-Ⅸ是可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的激活剂.用原卟林-Ⅸ和血红素合成
前体ALA培育去内皮的牛肺动脉, sGC活性增加.增加铁利用率可抑制上述作
用.因此通过利用铁来控制内源性ALA合成原卟林-Ⅸ可能是调节sGC活性,
控制血管功能的生理机制[23].
(4)磷酸2酯酶
cGMP经磷酸2酯酶催化而降解为5 -GMP.选择性磷酸2酯酶抑制剂昔多芬
不改变肺动脉压,但降低肺血管阻力,增加肺血流,这种作用在两小时后既降为
基线[25].Pullamsetti S等报道大鼠吸入磷酸2酯酶抑制剂托拉芬群(PDE3/4复合
抑制剂)能逆转野百合碱诱发的肺动脉重建[31].PDE4是磷酸2酯酶特异性酶,
人肺动脉平滑肌细胞有PDE4A10, PDE4A11, PDE4B2, PDE4C和PDE4D5亚型表
达[10].抑制PDE4能产生cAMP介导的抗增殖作用[4].
2 花生4烯酸:
在肺动脉,花生4烯酸仅引起血管舒张.内源性花生4烯酸经环氧酶途径生
成TX,PGs,LT.败血症休克时由自由基催化花生4烯酸产生PGF2α增加[11].兔肺动
脉灌注LPS(0.5mg/mL)后60分钟,肺水肿形成,肺动脉压显著增高,同时灌注
液中TXA2和PGI2水平增加,可见LPS后肺动脉压增高和肺水肿形成部分与TXA2
依赖性机制有关[22].环氧酶抑制剂双氯芬酸(10 g/mL)预处理能防止肺血管反
应.Xavier Norel[13]等表明,Ach诱发的人肺血管舒张主要由内皮释放NO和PGI2
介导.PGI2类似物可使细胞内cAMP浓度增加,有抗增殖作用[4].
3 血红素氧化酶/CO系统
血红素氧合酶(heme oxygenase,HO)是催化血红素降解为1氧化碳(carbon
monoxide,CO),铁和胆红素的起始酶和限速酶.人类和哺乳动物内源性CO的来
源至少有两条途径:其1是有机分子的氧化,其2由HO催化血红素解降而成, （转载自http://zw.ＮＳＥaＣ.com科教作文网）
此途径是体内CO的主要来源.新近研究发现,CO对生理和细胞功能具有重要
影响.CO是新型信号分子和血管扩张剂,可激活sGC,增加细胞内cGMP含量,
舒张血管平滑肌.
内毒素导致肺损伤的同时可诱导 CO 生成,入肺血和出肺血中的COHb水平
显著增高[2].张熙哲等对比观察内毒素血症大鼠主动脉和肺动脉血红素氧化酶的
变化,发现主动脉HO-1蛋白及HO-1mRNA表达峰值在LPS8h,而肺动脉2者
表达峰值在LPS3h,8h下降至对照值水平,其增加短暂,且增加幅度显著低于
主动脉.这可能使肺循环中内毒素应激所产生的缩血管物质占优势,导致肺动脉
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高压.HO-1蛋白变化与HO-1mRNA表达1致,这说明内毒素诱导HO-1是在基
因转录水平调节的[28].
多项研究表明CO对内毒素造成的急性肺损伤具有保护作用.脂多糖诱发多
器官功能衰竭的大鼠,暴露于CO1h可抵御致命性内毒素血症,有效消除炎症反
应.暴露于CO组80%动物存活,对照组仅20%存活.在肺,CO消除LPS诱发
的肺泡炎症和水肿形成,这种保护作用可能是CO防止LPS诱发的iNOS和NO
上调[24],抑制肺巨噬细胞因子产生[37]和TNF-α表达[5][24],减少肺损伤.
4 内皮素
内皮素(endothelin,ET)在调节肺血管阻力中起重要作用[18].基础张力时激
动血管平滑肌上的ETA受体介导缩血管;原有张力增加时,激动内皮细胞上的
ETB受体,舒血管.内毒素休克肺循环的改变由内皮素A受体机制介导[38].
猪内毒素休克以后血浆内皮素1水平升高[21][38],内皮素受体拮抗剂替唑生
坦能使肺动脉及血浆ET-1水平进1步增加[38],但能对抗内毒素引起的肺动脉高
压[21].Joachim于兔肺动脉灌注LPS(0.5mg/mL)30min后检测到ET-1,用ETA
受体拮抗剂LU135252(10-6M)几乎完全消除内毒素血管反应,减少水肿形成[22].
LPS后肺动脉压增高和肺水肿形成可能与ET-1依赖性机制有关.
5 组胺
脓毒症动物模型和感染性休克的病人循环组胺水平升高[44].组胺在LPS后
迅速升高,30min达高峰,升高至少维持10小时.予LPS(100 g/L)6h后,肠
系膜对组胺的收缩反应受损,但肺动脉对组胺的收缩反应未改变.iNOS抑制剂
NG-硝基-L-精氨酸或(s)-乙基异硫脲存在时,组胺引发的肺血管和肠系膜血管
收缩明显加强,这可能与基因及蛋白水平上H1受体显著表达有关.组胺可能参
与内毒素诱发的肺动脉高压[40].
3 内毒素对肺动脉内皮细胞的影响
内毒素休克时,肺动脉内皮细胞首先受到攻击.正常家兔肺动脉内皮细胞排
列整齐连续;内毒素血症5小时的肺动脉环内皮细胞脱落,大小不1,线粒体数
量减少,肿胀,空泡变性,嵴减少消失,部分膜不完整[20].
上述改变的机制可能为内毒素血症时肺小动脉收缩,细胞缺血缺氧,糖的有
氧氧化受抑,无氧酵解增强,能量生成减少,钠泵和钙泵功能障碍,水钠进入细
胞内,细胞水肿,死亡.钙进入细胞内引起线粒体破坏,氧化磷酸化障碍.缺氧
和缺乏能量引起细胞溶酶体破裂,引起细胞自溶并损害周围其他细胞.有报道蛋
白质磷酸酶2A(PP2A)在肺动脉内皮细胞屏障保护作用中起重要作用[41].
4 肺动脉平滑肌细胞增殖与凋亡
1骨形态生成蛋白:
骨形态生成蛋白(Bone morphogenetic protein,BMPs)在正常人的肺动脉平
滑肌细胞抑制增殖,促进凋亡[49].骨形态生成蛋白受体Ⅱ(BMPR-II)是转型生长
因子(TGF)-β/骨形态生成蛋白(BMP)超家族受体.BMP-2局限于大鼠肺动脉内
皮,而BMPR-II存在于内皮,平滑肌和外膜成纤维细胞[30].在肺动脉内皮细胞,
BMPR-II变异增加细胞凋亡易感性[33].
肺动脉平滑肌细胞电压门控性K+(K(V))通道除能调节膜电位,调节肺血管
张力外[9],在调控增殖和凋亡方面有重要作用.K(V)通道下调促进肺高压肺血管
肥厚.用BMP-2处理的肺动脉平滑肌细胞K(V)通道幅度和电流密度增加[42],从
而改善肺动脉高压和肺血管肥厚.
2 周期素依赖蛋白
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周期素依赖蛋白激酶(CDK)和CDK抑制蛋白(CDKI)在调节细胞增殖和细
胞静止平衡中起重要作用.肝素能抑制肺动脉平滑肌细胞增殖,增加两种周期素
依赖蛋白激酶(CDK)抑制蛋白(CDKI)p21 和 p27水平,但仅p27在抑制肺动
脉平滑肌细胞增殖中有重要作用.ERK1/2 和p38是肝素上调p27的介质[19].
3 细胞间黏附分子-1:
细胞间黏附分子-1(ICAM-1)是细胞膜成分,是免疫球蛋白超家族的1种跨膜
糖蛋白,它调节细胞间的信号传导.肺动脉内皮细胞用TNF-α (10ng/ml)处理能
增加ICAM-1蛋白表达和聚集.ICAM-1活化和聚集的改变能导致内皮细胞跨膜
辛号转导紊乱[43].血管生成素Ⅰ(AngⅠ)能减少ICAM-1表达,减轻肺损伤[48].
5 炎性介质对肺动脉的影响
1 TNF-α
TNF-α是感染性休克时的主要炎性介质,内皮细胞最先受到TNF-α的攻击而
被"激活",并且进1步影响血管平滑肌细胞的功能.正常状态下肺动脉内皮细
胞能抑制PASMC 的增殖, TNF-α刺激后内皮细胞则促进PASMC增殖[16].
TNF-α的合成和释放在内毒素注入早期达到峰值,其后下降,但对肺血流动
力学效应可持续很长时间[11].Hirotaka等发现予大鼠予内毒素后首先肺组织
TNF-α升高,之后TNFαmRNA表达短暂升高,之后iNOS和iNOSmRNA逐渐升
高[39].其他实验同样证明脓毒症动物肺组织及血浆TNF-α水平生升高 [45][12][24].
2 中性粒细胞
静注内毒素2小时的大鼠肺组织中性粒细胞聚集,中性粒细胞F激动蛋白水平
均明显高于生理盐水组,抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)能减少肺的中性粒细胞聚集[32].
Sheridan报道内毒素血症大鼠肺血管环对Ach和SNP的舒张反应减弱,耗竭中

（科教作文网http://zw.ΝsΕac.cOM编辑）

性粒细胞能对抗这种舒张反应减弱.这表明中性粒细胞参与内毒素血症时急性肺
损伤的肺血管内皮和平滑肌功能障碍[3].
小结:关于感染性休克时肺动脉高压的成因,1氧化氮的作用研究较多,可
能起主要作用.其他因素如内皮素,1氧化碳等也参与肺动脉高压的形成.但造
成肺动脉高压的因素错综复杂,各种机制相互作用,尚需全面探讨,为临床脓毒
症的治疗提供理论依据.
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