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脓毒症分级与生物学标志物

2015-03-23 02:35 毕业

脓毒症分级与生物学标志物
于泳浩 王国林
天津医科大学总医院麻醉科
脓毒症是世界范围内重症监护病房(ICU)病人的第1死因,美国每年有脓
毒症患者70万,死亡21万.脓毒症治疗的高消耗(50000美元/例)更给政府和
病人造成了沉重的经济负担[1].由于脓毒症的病理生理改变非常复杂,因此虽然
过去10几年中相关理论和治疗手段如新型抗菌素,营养支持以及免疫治疗等取得
了大量成果,但严重脓毒症(severe sepsis)的死亡率仍高达30%~70%,同时生
存病人的生活质量也明显下降.Glauser将脓毒症定义为机体免疫系统对外来微
生物感染的反应失调.
病原感染导致炎症反应失控引起全身炎症反应综合症(SIRS)曾被认为是
脓毒症发病的根本原因.大量炎性细胞银子(如TNF-α,IL-1,MIF,MCP-1,
IL-6,IL-10),炎性介质(如PAF,前列腺素)以及活性氧离子等共同作用导致
毛细血管扩张,通透性增加,血浆成分"渗漏"进入组织间隙,活化的炎性细胞
浸润相关组织和器官.与此同时,病原和活化的炎性介质激活凝血系统导致弥散
性血管内凝血(DIC).这些作用的共同结果是组织低灌注和缺氧,并最终引起
器官功能障碍和病人死亡[2].
基于以上原因,许多研究试图通过控制或平衡炎症反应以达到预防和治疗
脓毒症的目的.通过拮抗或中和炎性介质的方法和手段虽然在实验室取得了良好
效果,但临床却不断遭遇挫折[3].分析该结果的原因是目前临床对脓毒症的定义
过于模糊,缺乏1整套类似于肿瘤TNM分级的对脓毒症病人的分期和分级系统,
以明确判断每个病人所处的病理生理状态,可能的预后以及对相关治疗的反应.
因此Levy在2003年提出了脓毒症PIRO分级系统的设想,通过对病人的患

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病前的基本情况,感染病原特点,机体的全身反应以及脏器功能障碍等方面进行
综合评价,对脓毒症病人进行分级[4].但该系统的前提是必须有1定的生物学标
志物以判断病人的免疫反应水平,脏器功能障碍的危险性以及对相关治疗的可能
结果.而这些生物学标志物的检测必须简单,快速,经济,适合临床广泛使用.
中华麻醉在线 http://www.csaol.cn 2007年9月
表1 脓毒症PIRO分级系统
项目 现有指标 有希望的指标
基本情
况
基础疾病,文化宗教背景,年龄,
性别
炎性因子的基因多态性;病原体与宿主
疾病相互作用的不同特点
感染状
况
病原培养及药敏试验,感染控制
状况,因控制感染引发的病变
病原体产物(LPS,多聚糖,细菌DNA),
基因转录因子
机体全
身反应
SIRA,CARS,其他脓毒症反应,
休克,CRP
非特异性标记物(如PCT,IL-6),免
疫抑制指标(HLA-DR),
器官功
能障碍
受损或衰竭器官数,器官受损
评分(MODS,SOFA等)
细胞对损伤反应的动态评价(细胞凋亡,
细胞病理性缺氧,细胞应激反应)
1,生物学标志物的意义
如何早期甄别高危病人,合理分配资源,适时使用有针对性的治疗手段是
危重症领域所面临的问题.临床实践表明脓毒症的许多特异性治疗手段如抗炎治
疗,促炎治疗,皮质激素的使用等都是非常危险的"双刃剑",这些治疗的选择
必须在对病人进行正确分级,分期的基础上进行.仅仅根据临床表现和非特异性
的实验室数据盲目使用很可能导致病情恶化和脏器功能衰竭.因此根据特异性的
生物学指标判断疾病的病理生理状态以指导就显得尤为重要[5].
在过去10几年中,有许多生物活性分子为作为判断脓毒症严重程度和预后
的指标.其中包括病原微生物本身及产物(内毒素,DNA),细胞因子(TNF, IL-6,

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IL-8,IL-10),急性期蛋白(C反应蛋白,降钙素原,LPS结合蛋白),凝血因子
(纤维蛋白降解产物,抗凝血酶Ⅲ,D-2聚体),细胞膜表面物质(HLA-DR,
CD64,E-选择素),细胞凋亡产物,可溶性受体(sCD-14,sTNFRⅠ,sTNF-R
Ⅱ)以及激素水平(ACTH,皮质醇)等等[6,7].研究这些物质的临床意义在于:
①区别脓毒症和其他原因引起的SIRS;②判断脓毒症的严重程度和不良预后;
③连续监测以判断病人对某种治疗方法的反应.但遗憾的是这些指标中被临床认
可和广泛使用的非常少,目前认为其中最有希望的是C反应蛋白(CRP)和降钙
素原(PCT).
2,常见的生物学标志物
1.CRP CRP于1930年在肺炎病人血清中发现,可以与肺炎球菌的多聚
糖片断C发生反应并沉淀.其由5个亚单位通过非共价结构组成稳定的环形结
构,能够对抗蛋白水解作用.作为急性期蛋白的1种,CRP不仅能够与细菌,
真菌等微生物的多聚糖结合,而且可以激活补体系统,促进噬菌作用.
CRP由肝实质细胞产生,IL-1,IL-6,TGFβ等细胞因子可诱发其mRNA
的转录.正常人群CRP水平在10 mg/l以下,感染后4~6小时开始升高,并在
36~50小时左右达到峰值.在受到强烈的感染刺激时可高达500 mg/l.其他炎症
性疾病如烧伤,创伤,大手术,恶性肿瘤等也可导致CRP明显升高,而病毒感
染性疾病CRP并不明显增加[8].
2.PCT PCT最早发现于1986年,分子量14.5 KDa,其编码基因启动子
区域有转录因子NF-κB,AP-1的结合位点.在细胞因子如TNF-α,IL-6或LPS
刺激下,PCT可以由多种组织和细胞如神经原细胞,白细胞,肝细胞等分泌.正
常条件下血中PCT<0.5 ng/ml或检测不到,感染后则迅速上升,2小时左右可在
血中检测到,12~24小时达到峰值.严重感染时可上升到正常的2000倍以上.
但是,同CRP1样,病毒感染并不引起PCT增高[9].
临床已经有多项研究对CRP和ACT在脓毒症病人的诊断和预后的意义进

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了探讨.2004年的1项Meta分析综合了其中12项研究结果,认为对住院病
人的细菌性感染的诊断上,PCT较ACT更加敏感(88%:75%),且在区分细菌
感染和非感染性炎症方面更具有特异性(81%:67%)[10].因此可以认为虽然
CRP,PCT是炎症反应的产物,但其在区分细菌感染与非细菌或病毒感染方面具
有重要意义,其中PCT是判断脓毒症和非脓毒症的敏感指标[11].有关两者在病
人预后方面的意义尚缺乏研究,但目前认为PCT可以作为脓毒症严重程度以及
对治疗是否敏感的指标.
3.活化蛋白C(APC) 生理状态下蛋白C存在于血浆中,当凝血酶与内皮
细胞表面血栓调节素结合后,即可激活APC.APC在辅因子S并存条件下可抑
制凝血因子Ⅴa和Ⅷa功能,具有明显的抗凝作用.同时,APC还具有有效的抗
炎作用,抑制单核细胞促炎因子TNF,IL-1等的分泌,减少中性粒细胞与内皮
细胞的黏附.还有研究认为APC具有1定的细胞信号传导和保护性基因转录作
用.脓毒症病人蛋白C及蛋白S大量消耗,其血浆含量显著降低,内皮细胞血
栓调节素表达下调也致使APC生成减少.AOC减少的程度与病人的不良预后密
切相关.鉴于APC的重要意义,美国FDA已批准重组APC用于重型脓毒症的
临床治疗.目前用于早期脓毒症(如仅有1个器官功能障碍)治疗正在进行多中
心随机临床研究试验.
4.高迁移率族蛋白B(HMGB1) HMGB1是1种核结合蛋白,在DNA
的重组,修复,复制和基因转录中起作用 .同时也是巨噬细胞分泌的1种介质,
在炎症刺激下生成量显著增高.它可促使转录因子NF-κB及有丝分裂素活化蛋
白激酶(MAPK)激活,刺激单核细胞产生炎性因子如IL-1,IL-6等以及巨噬细
胞分泌炎症蛋白,激活吞噬细胞,诱导多种黏附分子(VCAM-1,IVAM-1),MCP
-1和组织纤溶酶原激活剂的表达,故也参与凝血的调节.另外,HMGB1可增
高肠道细胞的通透性,导致肠道细菌易位.HMGB1可视为1种作用广泛的晚期
促炎因子.抑制HMGB1的生成可明显提高脓毒症大鼠存活率并可能成为重要的
脓毒症治疗靶向[12].
5.细胞因子 循环和组织中细胞因子水平增高是机体炎症反应的表现,细
胞因子反应迅速,测定简单,是理想的生物学标志物.但到目前为止尚没有1种
细胞因子可单独作为脓毒症病人的预后指标.目前研究尝试使用最先进的流式细
胞技术同时测定1份标本中的多种细胞因子,结果显示在所测定的17种细胞因
子中,有9种(IL-1,IL-2,IL-4,IL-6,IL-8,IL-10,IFN-γ,G-CSF,MCP-1)
在存活病人和死亡病人间存在明显差异,而其余8种(TNF,IL-5,IL-7,IL-12,
IL-13,IL-17,MIP-1,GM-CSF)没有差异.其中IL-8和IL-1对病人的预后意
义高于公认的APACHE II评分系统.
IL-6以其在血中代谢较慢,容易检测而被作为脓毒症的重要标志物.许多
研究显示脓毒症病人血IL-6水平明显增高,且增高幅度与脓毒症的严重程度,
脓毒性休克和不良预后相关.IL-6水平持续增高病人多脏器功能不全(MODS)
和死亡率明显增加.
6.巨嗜细胞移动抑制因子(MIF) MIF可由T淋巴细胞,巨噬细胞,垂
体腺细胞,嗜酸性粒细胞,肾及肺上皮细胞等产生,LPS可刺激MIF的合成和
释放入血.皮质激素为MIF的强诱导剂[13].MIF能诱导巨噬细胞等产生多种促
炎因子并抑制皮质激素的抗炎作用.脓毒症及急性呼吸窘迫综合征病人血浆和肺
泡内MIF增高,其增高程度与不良预后显著相关.同时给予MIF可明显增加LPS
感染大鼠死亡率.MIF水平与心脏手术后发生脓毒症的几率和病人的不良预后明
显相关.最近的研究发现MIF对细胞表面Toll样受体表达及其与LPS复合物在
细胞内的信号传递过程具有重要的调节作用,MIF基因敲除大鼠巨噬细胞受LPS
刺激分泌TNF能力明显下降[14].研究认为MIF可作为在发病早期反应脓毒症严
重程度的重要指标.对脓毒症和脓毒性休克病人的观察均显示高水平的MIF与 （转载自中国科教评价网www.nseac.com ）
不良预后明显相关,存活病人发病早期MIF水平明显低于死亡病人.而内源性
MIF也成为脓毒症治疗的焦点之1,阻滞MIF或敲除其基因可显著改善小鼠脓
毒性休克模型的存活率.不论是革兰阴性菌或阳性菌内毒素诱导的脓毒症,MIF
单克隆抗体对动物生存率均具有保护作用.