盐酸曲马多片人体药代动力学和生物等效性

【关键词】  盐酸曲马多

　　Pharmacokinetics and relative bioequivalence of tramadol hydrochloride in healthy volunteers

　　【Abstract】 AIM: To compare the pharmacokinetic parameters and relative bioavailability of domestic and imported tramadol hydrochloride tablets so as to ensure quality of the medicine. METHODS:  An open, randomized, two period crossover study with a two week washout interval was performed  in 18 healthy volunteers. Concentrations of tramadol in serum were assayed by HPLC FR method. The pharmacokinetics parameters, AUC, Cmax and Tmax, were analyzed by two one side  t test. RESULTS: The concentration time course after medication conformed to a 1 compartment open model with a first order absorption. The AUC（0 24 h）, Cmax and Tmax of tramadol were （2173±680） and （2252±597） μg・h/L，(223±79) and （229±65）μg/L, （2.28±0.67） and （2.33±0.67）h respectively.  The relative bioavailability of tramadol was 96.40%. CONCLUSION: Two tablets are bioequivalent.

　　【Keywords】 tramadol hydrochloride; pharmacokinetics; biological availability; chromatography, high pressure liguid

　　【摘要】 目的： 比较国产和进口盐酸曲马多片在人体内的物代谢动力学和生物等效度，确保用药质量. 方法： 18例男性健康受试者采用标准二阶段自身交叉对照试验法服用药物，以高效液相色谱荧光法测定受试者服药后24 h内血清中曲马多经时浓度,计算曲马多的药动学参数,并将数据作学处理. 结果： 国产和进口盐酸曲马多的血药达峰时间Tmax（实测值）分别为（2.3±0.7）和（2.3±0.7） h，峰值血清浓度Cmax（实测值）分别为（223±79）和（229±65）μg・L-1，药时曲线下面积AUC（0 24h）分别为（2173±680）和（2252±597）μg・h・L-1，两种盐酸曲马多片上述药动学参数间均无统计学差异（P>0.05），国产对进口盐酸曲马多片的相对生物利用度为96.40%.  结论： 两种制剂在人体内具有生物等效性.

　　【关键词】 盐酸曲马多；药代动力学；生物利用度；色谱法，高压液相

　　0引言

　　盐酸曲马多是一种中枢性非麻醉镇痛药，其主要作用于中枢神经系统与疼痛相关的特异性受体，无致平滑肌痉挛和呼吸抑制作用，镇痛作用可维持4~6 h，具有较强的镇痛作用，适用于各种原因引起的急、慢性疼痛. 本品耐受性和依赖性很低，易被患者所接受. 为评价国产盐酸曲马多片在人体内的生物效应，我们采用二阶段自身交叉对照的试验方法，对进口和国产盐酸曲马多片在健康志愿者体内的药物代谢动力学和生物等效度进行了比较，旨在为临床合理用药［1-5］提供理论依据.

　　1对象和方法

　　1.1对象①对象： 18名男性健康志愿者，平均年龄（24.22±3.23）岁，经体检（血尿常规、肝肾功能及心电图检查等指标）均正常，受试者实验前2 wk及实验期间未用过其他任何药物，无药物过敏史，实验期间禁烟、酒及含药物、乙醇的饮料等，并签署知情同意书. ② 仪器：LC 10AVP高效液相色谱系统（Shimadzu， Japan），含两台LC 10ATvp型泵，7725型进样阀（配100 μL定量环），RF 10AXL荧光检测器，CTO 10Asvp柱箱，Class vp 5.032色谱工作站(Shimadzu，Japan)，Hypersil C18不锈钢分析色谱柱（150 mm×4.6 mm， 5 μm）. ③ 试验药品：受试品盐酸曲马多片由石家庄制药集团有限公司生产（50 mg/片），参比品：进口盐酸曲马多片（50 mg/片），盐酸曲马多对照品由石家庄制药集团有限公司提供（含量99.6%）. 乙腈为色谱级，磷酸等均为分析纯.

　　1.2色谱条件Hypersil C18不锈钢分析色谱柱（150 mm×4.6 mm， 5 μm）；流动相为乙腈：（0.05 mol・L-1, pH=3.8）磷酸缓冲液=30∶70,流速1.2 mL・min-1，荧光检测波长Ex=275 nm，Em=304 nm.

　　1.3方法

　　1.3.1血清样品测定精取样品血清1.0 mL于尖底10 mL的离心试管中，精密加入0.5 mL的NaOH溶液（0.5 mol・L-1），漩涡混合1 min，加入5.0 mL的乙酸乙酯萃取液，漩涡振荡提取3 min，离心10  min（4000 r・min-1），精取上层有机相4.0 mL于另一离心管中，置40℃水浴上，以氮气吹干，加流动相150 μL定溶，取100 μL进样，外标法定量，Class vp5.032色谱工作站自动计算并打印曲马多的色谱峰面积，将峰面积代入标准曲线方程，求出曲马多的血清浓度.

　　1.3.2标准曲线制备取空白混合人血清1.0 mL共7份，分置于试管中，加入适量曲马多标准液，使血清中曲马多浓度依次分别为400.00, 200.00, 100.00, 50.00, 25.00, 12.50和6.25 μg・L-1，按上述血清样品测定方法操作，以曲马多的血清浓度C （μg・L-1）对曲马多的色谱峰面积（A）作线性回归，求得标准曲线方程为：C=1.8370×10-4 A- 0.8364  (r =0.999, n=6).

　　1.3.3回收率取空白血清3份，加入适量的曲马多标准液，分别配成低、中、高3个浓度的曲马多样品12.50, 50.00和200.00 μg・L-1，按样品测定法各测定含量6次，计算方法回收率，结果分别为（94.32±1.86）%, （94.29±1.26）% 和（93.74±0.59）%.

　　1.3.4精密度取空白血清加入适量曲马多标准液，配制成低、中、高浓度分别为12.50, 50.00和200.00 μg・L-1血清样品，在1 d内按样品测定法重复测定6次，求得曲马多日内RSD分别为3.75%, 2.29和1.21%. 将上述3浓度的样品在8 d内陆续各重复测定6次，求得对应的日间RSD分别为5.18%,  2.87%和1.53%.

　　1.3.5样品稳定性试验将高、中、低3个浓度（12.50, 50.00和200.00 μg・L-1）的曲马多血清样品分别置于-20℃冰冻2 wk后于37℃条件下解冻，按前述方法测定曲马多血清浓度变化（n=6），计算冰冻2 wk及冻融对样品稳定性影响，求得冰冻前后浓度变化比率分别为（99.97±1.61）%, （100.20±1.33）%, （100.42±1.27）%.