浅析EPCA对前列腺癌诊断作用的研究

1. 引言
　　Pca的发病率有明显的地理和种族差异[1]，在美国，Pca的发病率已经超过肺癌，成为第二位导致男性死亡的肿瘤[2]；据美国癌症协会估计，2008年在美国大约有186320例新发Pca病例，28660例死于此病[3]。近年来，由于高龄化、饮食生活习惯等的改变，我国Pca的发病率和死亡率也在急剧增加[4]；而有关Pca检测指标的研究更是层出不穷，先后发现了如：人类腺体激肽释放酶2（hk2）[5]、前列腺特异性膜抗原（PSMA）[6]、PCA3基因[7]等Pca肿瘤标志物，但是均因为各自有不可避免的缺陷存在，导致对Pca的诊断不能尽善尽美，因此寻找理想的Pca标志物成为了亟待解决的医学难题。
　　2. 前列腺特异抗原（PSA）
　　PSA的发现对于Pca的早期诊断具有里程碑意义。自上个世纪80年代以来，PSA筛选的广泛应用使转移阶段的Pca、早期浸润Pca获得了有效的治疗，并降低了疾病的死亡率。直肠指检联合血清PSA检查是目前公认的早期发现Pca的最佳初筛方法。然而在PSA用于临床Pca的检测过程中人们却发现，其并不是Pca理想的生物学检测标志。以4.0ng/mL为界限：当PSA<4.0ng/mL，患者患有Pca的风险大约是15%，提示PSA对Pca检测具有假阴性；当PSA>4.0ng/mL时，Pca阳性预测值（positive predictive value，PPV）仅有25%，提示PSA对Pca检测具有假阳性[8,9]。一般认为当PSA位于4～10ng/ml的灰区时,对Pca的确诊必须有赖于活检等其他检查手段，但是所有这些都增加了不必要的前列腺组织活检和治疗，增加了病人的痛苦。PSA作为前列腺特异的而非Pca特异的指标，各种前列腺良性病变，如前列腺增生、前列腺炎症、以及任何引起前列腺组织损伤的操作均可引起PSA的反应性增高[10]。为了提高PSA检查的准确性，几种与PSA有关的指标被相继提出,目前已经用于监测的各种PSA参数包括：游离PSA的百分比、PSA亚型、PSA密度( PSAD) 、速率( PSAV) 、倍增时间等等[11]；但是没有哪一种改进显示出了明显高于PSA的诊断价值，况且这些指标相对PSA更难检出，它们不可能代替PSA作为Pca的检测指标。所以PSA检测的高低无法确切反应患者是否患有前列腺肿瘤，早期更是很难预测Pca的发生，也无法区分局限性还是已经发生转移的Pca[12]。 （科教作文网http://zw.ΝsΕAc.com发布）
　　人们迫切需要寻求新的前列腺肿瘤标志物来弥补PSA的不足。蛋白组学的发展推动了高特异性新肿瘤标志物的发展，EPCA正是基于此类研究产生的。
　　3. 核基质蛋白（NMP）与EPCA
　　核基质（nuclear martix，NM）又称核骨架，是有活力的RNA-蛋白网络，其在保持核形方面具有重要作用，它的改变会影响染色质的基因位点，进而改变基因表达模式及诱导细胞的恶性转化，产生细胞形态和细胞核形的变化；而构成NM的主要成分是核基质蛋白（nuclearmatrix protein，NMP），因此细胞的癌变过程应伴随有NMP的改变[13,14]。Fey等于1988年首先通过平面聚丙烯酰胺凝胶电泳法分析核基质蛋白，证明了核基质蛋白在不同的癌细胞群中是不同的，提示其有癌细胞群种特异性，可作为肿瘤的标记物。基于以上理论，随着人们对NMP研究的不断深入，研究者已经在膀胱癌、结肠癌、乳腺癌等肿瘤中相继发现了肿瘤相关性NMP。
　　1991年美国约翰·霍普金斯大学医学院泌尿外科学教授Getzenberg等在辨认正常鼠与Pca模型鼠的核基质蛋白时，发现在Pca鼠中的核基质蛋白成分有明显的改变，并且观察到核基质蛋白的改变伴随着核和核仁形态学的改变[15]。Partin等[16]在此基础上通过高分辨率的凝胶电泳法检测了正常前列腺组织、良性增生前列腺和Pca，并比较它们的核基质蛋白，以相对分子质量和等电点辨认出14种存在于Pca、BPH或正常前列腺组织的NMP，他们发现一种相对分子质量为56000kD，等电点为6.58的NMP存在于所有14个Pca组织切片中，而在13例正常前列腺标本、14例前列腺增生标本中均未发现，提示其有可能成为Pca的特异性蛋白。Dhir等在上述研究基础上将此种核基质蛋白应用于前列腺穿刺活检病理诊断, 从而发现了一种与鼠Am-1蛋白类似的人Pca相关核结构蛋白——EPCA；深入研究进一步鉴别出与EPCA无关联的另一种核结构蛋白——EPCA-2，其中EPCA-2按先后顺序具有如下三个抗原决定簇：