高三尖杉酯碱治疗慢性粒细胞白血病继发血小板

                    作者：冯长伟 郭群依 张丽 罗文达  

慢性粒细胞白血病(chronic myelocytic leukemia, CML)的治疗方法很多，异基因造血干细胞移植是根治的最好方法，但由于受患者年龄、经济条件及供体等因素的限制，仅少部分患者能够接受该治疗。羟基脲（Hu）联合干扰素可有效控制白细胞的数量并能延长慢性期的时间，但部分患者不能耐受干扰素的低热、乏力及关节肌肉酸痛等副作用，使治疗中断。其中部分患者白细胞数控制良好，但血小板异常增高。增加这些化疗药物的剂量，常引起贫血及白细胞减少等副作用。血小板增多与疾病的加速、急变密切相关。2000年7月至2005年7月作者联合低剂量高3尖杉酯碱（Homoharringtonine, HHT）治疗CML伴高血小板患者18例，效果较好，现报道如下。

　　１  资料与方法

　　1.1  1般资料 
　　
　　18例CML患者按国内标准经临床、血液学及细胞遗传学和(或)分子生物学检查确诊，男12例，女８例；中位年龄43岁（14～62岁）；慢性期16例，加速期２例。所有患者均应用过羟基脲治疗，绝大多数联合应用过α-干扰素，其中２例在初诊后分别进行过２次白细胞单采去除术，患者白细胞在正常范围内，血小板（500～1200）×109／L。

　　1.2  治疗方法 
　　
　　应用高3尖杉酯碱２mg加入５％葡萄糖注射液或生理盐水500 ml中静脉滴注，持续３h左右，１次/d，连续7～10d为１周期，４～５周重复。治疗期间羟基脲减量或停用。高3尖杉酯碱应用结束后每周查血常规1～2次。

　　２  结果

    经１周期高3尖杉酯碱治疗后，血小板数明显减少，其中78％（14／18）患者降至大致正常范围内，22％（4／18）经第２周期治疗后血小板亦降至大致正常，用羟基脲维持治疗，羟基脲的用量根据白细胞数目调节，白细胞维持在(3.5～9)×109／L之间，时间在3～8周，可使血小板维持在（120～450）×109／L之间。应用高3尖杉酯过程中，消化道反应（恶心、呕吐、食欲不振）轻微，无1例发生严重的心脏和肝脏不良反应，３例患者出现粒细胞减少症，停药后10d左右恢复正常。未出现皮肤粘膜出血及严重感染现象。

　　３  讨论

    慢性粒细胞白血病是起源于多能造血干细胞的恶性增殖性疾病，常以外周血白细胞异常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞增多为其特征，与真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化及原发性血小板增多症同属于骨髓增殖综合征范畴，其发病过程及临床表现方面有着相似的临床特征，同时疾病之间还会互相转化。由于具有异质性，部分CML患者骨髓巨核细胞显著增生，血小板异常增高，血小板所分泌的血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生长因子（PDGF）可刺激间叶来源的细胞分裂、生成，包括成纤维细胞、平滑肌细胞、神经胶质细胞、血管内皮细胞等，促进肿瘤微血管形成，有利于肿瘤细胞增殖，加快骨髓纤维化的发生［１］。CML伴发骨髓纤维化通常认为这是进入加速期的主要指征。而血小板增多（>1000×109／L）则是病情由慢性期进入加速期的指标之1。因此，控制CML患者血小板数量，可延缓疾病的进展。

    氯咪喹酮（anagrelide）能通过抑制骨髓巨核细胞成熟而降低血小板，对降低血小板计数非常有效，现已是1线治疗药物之1，但停药后大多数患者血小板计数迅速上升［２］。由于价格等种种原因，此药在国内尚未普遍应用。

    高3尖杉酯碱对各种髓系白血病细胞有显著抑制作用，主要通过线粒体膜电位下降、细胞色素C释放和半胱氨酸天冬酶３激活而诱导细胞凋亡。近年来研究发现，白血病疾病的进展与血管新生密切相关。体外高3尖杉酯碱能下调人白血病系K562细胞VEGF表达，并能诱导内皮细胞凋亡而抑制其增殖［３］。因此作者推测高3尖杉酯碱除能诱导CML细胞凋亡外，还能下调VEGF及 PDGF的表达，抑制白血病细胞增殖，降低血小板。高3尖杉酯碱价廉易得，对血管无明显刺激，副作用小，适合患者门诊治疗。

【参考文献】 （转载自中国科教评价网www.nseac.com ）
  　　1 Yang M, Li K, Lam AC, et al. PDGF enhances granulopoiesis via bone marrow stromal cells. Int J Hematol ,2001 ,73（3）:327～334.

　　2 Silver RT. Anagrelide is effective in treating patients with hydroxyurea-resistant thrombocytosis in patients with chronic myeloid leukemia. Leukemia， 2005 ，19(1):39～43.

　　3 叶薪,林茂芳. 高3尖杉酯碱抗血管新生潜能的探讨.中华血液学杂志,2004,25（5）:296～298.