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植物雌激素及其作用靶点的研究进展

2015-01-08 02:13
导读:医学论文毕业论文,植物雌激素及其作用靶点的研究进展怎么写,格式要求,写法技巧,科教论文网展示的这篇论文是很好的参考:   自从Setchell和Adlercreutz首次发表异黄酮和木酯体与哺乳动物

  自从Setchell和Adlercreutz首次发表异黄酮和木酯体与哺乳动物雌激素结构的相似性,并阐述它们可能具有防癌作用以来,植物雌激素就受到人们的广泛关注[1]。目前,运用雌激素替代疗法治疗更年期综合征、骨质疏松症、老年性痴呆等疾病取得了较好的疗效。但是,长期使用雌激素有诱发乳腺癌、子宫内膜癌和肺栓塞的危险。而植物雌激素的研究为人类寻觅有效而安全的雌激素依赖性疾病的治疗药物展示了新的前景。本文就植物雌激素及其作用靶点的研究进展进行综述。

  1雌激素受体

  雌激素受体(estrogen receptor,ER)属于甾体激素受体大家族,以寡聚糖的形式位于胞浆内,一旦与雌激素结合即形成有活性的单体,迅速从胞浆转移至胞核内,与胞核内特异性DNA顺序上的雌激素反应元件结合,从而激活激素依赖性基因的转录、翻译,合成蛋白质,最终促进细胞的分裂、繁殖和生长[2]。ER有两个亚型,即ERα与ERβ。自1986年克隆出ERα,1996年Kuiper等[3]从大鼠卵巢和前列腺cDNA文库中成功地克隆出ERβ以来,人们对这两个ER亚型的结构及分布已经有了比较全面的了解。

  1.1ERα与ERβ的结构  ERα和ERβ蛋白分子自N端起分为A、B、C、D、E、F区,其中A/B区是转录调控区,参与受体对靶基因的转录激活。ERα与ERβ的A/B区在不同种属间其长度变化较大,为高度可变区,是受体抗体的结合部位,并与受体作用的特异性有关;C区为DNA结合区(DNA binding domain, DBD),是受体与DNA结合的功能区域,而且是核受体家族中富含半胱氨酸的最保守区域; D区可与热休克蛋白结合,有稳定受体与DNA结合的功能,另外该区还有一核定位信号,是受体自核糖体上释放出来后定向地进入核内必需的肽段;E/F区前者为激素或配基结合区(hormone binding domain, HBD),后者起调节转录激活作用[4,5]。

  ERα和ERβ由两个不同基因编码,它们的编码基因由相同数目的外显子组成,且ERα和ERβ DNA结合区的氨基酸序列基本一致,其同源性达96%,提示它们能与相似的靶基因反应元件结合。在同样高度保守的配基结合区同源性则达58%[6];而在HBD和位于氨基末端的反式激活功能区,ERα与ERβ间分别只有53%和30%的同源性[7]。在A/B区和E区有两个与增强基因转录有关的活化功能区(activation function, AF),即AF1和AF2,其中ERβ的AF1功能微弱,而两者的AF2相似,说明它们在转录水平对不同的雌激素反应性基因作用不同,即转录基因需要AF1和AF2时,ERα的功能较ERβ强,在不需要AF1时两种ER的功能相当。两种ER的配体结合特性相似,但 ERβ对雌二醇的亲和力较ERα低,提示很可能在循环雌激素水平升高时ERβ才能被激活[8,9]。

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  之,ERα与ERβ在结构上和功能上有一些共同的特性,也有显著不同的特点。它们与雌激素具有相似的亲和力,但其依赖配体和反应元件的信号作用是不同的[10],因此在基因调节方面二者分别扮演不同的角色。

  1.2ERα与ERβ的分布  ERα和ERβ在体内分布广泛,它们可共存亦可单独表达。ERα、ERβ在两性生殖器官中均有广泛不均匀性分布,从阴道至输卵管的上皮中,ERα的表达逐渐减少,而ERβ的表达逐渐增多[11]。在两种受体共存的器官中,ERα在子宫和附睾内占优势,而ERβ则在卵巢、睾丸、前列腺中占优势。乳腺组织中两种ER均可表达,但尚未发现两种亚型的分布有明显的差别。在端脑、下丘脑、垂体和脊髓内均有ERα和ERβ表达,ERβ在室旁核、视上核、海马区等部位均有较高表达,而ERα的表达低或无表达。有报道发现人下丘脑内ER亚型的表达与性别、年龄相关,女性下丘脑内的ER亚型表达高于男性;青春期前ERβ占优势而成年后ERα占优势[12]。

  消化系统中可检测出两种ER,肝脏以ERα为主,消化道黏膜上皮以ERβ为主。在骨骼、心脏中α型与β型表达相仿,而在人胚胎肾、脾、肾上腺、肺中ERβ表达多于ERα。在人甲状腺、角膜、内耳、脂肪内亦有ER表达。

  1.3ER的作用机制  ERα和配基结合后,导致原结合于受体上的热休克蛋白90从受体上解离,结合了配体的雌激素受体发生构象改变并同型二聚体化,这种同型二聚体复合物与靶基因上雌激素反应元件具有高度亲和能力(雌激素反应元件为位于5’端雌激素诱导基因调节域的特异DNA序列)。当这种亲合发生时,同型二聚体复合物将使其它相关因子聚集到靶基因启动子上并促发基因转录,继而mRNA翻译成蛋白质并表现出各种生理效应。ERβ与配体结合后,通过靶基因上的AP1反应元件以与ERα相反的介导模式影响ER介导的靶基因转录活性,如17β雌二醇和ERα结合通过靶基因上的AP1反应元件激活并提高报告基因的转录,然而和ERβ结合则抑制其转录[3,13~17]。

  2植物雌激素

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